Formulación terapéutica nueva.

Un sistema de administración transcutánea de fármacos que comprende:

a. 0,5 al 5 % (p/p) de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) fotosensible administrable de manera transcutánea;

b. un agente gelificante no iónico seleccionado del grupo de agentes gelificantes de celulosa;

c. un disolvente hidrófilo;

d. un dióxido de titanio particulado cosméticamente aceptable.

Formulación terapéutica nueva Antecedentes de la invención

Existen varios ejemplos de productos farmacéuticos que se sabe que se degradan o alteran por los radicales libres. Los inductores bien conocidos de radicales libres en la piel son la irradiación UV y la luz visible, es decir, la luz solar puede descomponer las sustancias activas y los excipientes de los productos farmacéuticos. La fotodescomposición se puede dar en la superficie de la piel en las preparaciones tópicas, pero también más profundamente dentro de la piel o de manera intracelular tras la penetración de la luz en los tejidos viables. La fotodescomposición disminuye el efecto del fármaco, que se puede estabilizar mediante el uso de diferentes aditivos y vehículos. Los ejemplos de sustancias que requieren la estabilización son: pomada de Calcitriol, aprobada para el tratamiento de la psoriasis; Tretinon y peróxido de benzoilo, aprobados para el acné vulgar; Amlodipina y Nifedipina, fármacos usados para la hipertensión y la angina de pecho; Doxorrubicina, aprobada para el tratamiento de una diversidad de cánceres; Antimicóticos tales como terbinafina, aftifina, sulbentina y cloxiquina; Antibióticos tales como ofloxacina, anfotericina B, natamicina y nistatina; Minoxidil, que se usa para la estimulación del crecimiento del cabello; y el fármaco antiinflamatorio cetoprofeno.

El cetoprofeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) comercializado en todo el mundo en una diversidad de formas, que incluyen los comprimidos y las formulaciones tópicas (parches, cremas, pomadas y geles) para el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas localizadas. Se usa la administración tópica para mejorar el perfil de tolerabilidad de los NSAIDs, con respecto a los efectos adversos gástricos y renales. Sin embargo, el cetoprofeno es fotolábil, y se ha implicado a menudo en reacciones de fotosensibilidad, que incluyen los efectos adversos tanto fototóxicos como fotoalérgicos. Se pueden formar especies reactivas de oxígeno y productos de descomposición tóxicos por esta conversión. Un fotoproducto importante del cetoprofeno es 3-etilbenzofenona, que es capaz de mediar en la fotoperoxidación del ácido linoleico. La protección del cetoprofeno de la luz solar en las formulaciones tópicas proporciona un riesgo reducido de reacciones de fotosensibilidad. Las formulaciones en gel que contienen cetoprofeno están disponibles sin prescripción, y se demuestra que son útiles para el tratamiento del dolor y las afecciones inflamatorias. Sin embargo, se han recopilado muchos informes sobre dermatitis por fotocontacto atribuibles a cetoprofeno.

La fotoestabilidad de una sustancia fotosensible farmacológicamente activa/cetoprofeno en una formulación tópica se puede incrementar mediante la adición de filtros ultravioletas, tales como agentes absorbentes de luz ultravioleta o agentes de dispersión ultravioleta. El dióxido de titanio se usa habltualmente en envases para protegerlos de la transmisión de la luz, y como pigmento blanco en comprimidos y en cosméticos coloreados. La sustancia dispersa y absorbe la radiación ultravioleta (UV), y esta atenuación eficaz de la luz ha conducido a su uso generalizado como filtro físico UV en los protectores solares.

Existen numerosas referencias a la tecnología relacionada con la prevención de la degradación ¡ndeseada de los compuestos fotosensibles. El documento FR 2 804 024 se refiere a una composición farmacéutica que contiene un agente antiinflamatorio no esteroideo en combinación con una composición que filtra la luz ultravioleta, tal como un derivado de benzofenona. Sin embargo, los filtros químicos, que Incluyen los filtros de benzofenona, se degradarán tras la exposición a la luz solar, lo que potenclalmente puede generar compuestos reactivos que reaccionan con cetoprofeno. Además, los filtros químicos UV pueden producir ellos mismos reacciones adversas en la piel debido a su fotosensibilidad. También puede ser una desventaja que los filtros no mantengan su nivel protector. El documento US 4.927.464 se refiere a un material particulado que comprende dióxido de titanio sin calcinar, cuyas partículas tienen forma acicular y tienen un revestimiento que comprende un óxido u óxido hidratado de aluminio y un óxido u óxido hidratado de silicio en una proporción en peso de AhC^SiCh de al menos 1,5 y no mayor de 4,5. El documento US 5.068.056 describe una dispersión acuosa de dióxido de titanio de un tamaño de partículas finas aciculares, agua, y un agente dispersante que consiste en polímeros o copolímeros de ácido acrílico. Las partículas de dióxido de titanio, revestidas como se describió en el documento US 4.927.464, están presentes en una cantidad que hace que la dispersión sea sustancialmente transparente a la luz visible.

Existen varias patentes que describen composiciones de protectores solares cosméticos que contienen partículas de dióxido de titanio, por ejemplo el documento EP 0 559 319 B1 se refiere a una emulsión aceite en agua que comprende del 0,5 al 30 % de un óxido metálico, cuya emulsión contiene un 10-60 % de una fase de aceite y al menos un 40 % de una fase acuosa. El documento JP 9169658 describe una composición farmacéutica para la aplicación externa en la piel, que comprende un agente antiinflamatorio no esteroideo y dióxido de titanio sin referirse a ningún beneficio particular del dióxido de titanio aparte de su efecto de protector solar convencional con un eritema reducido inducido por UV. El documento WO 92/05769 se refiere a la utilidad del enantiómero específico S(+) cetoprofeno en las formulaciones tópicas de protectores solares. Por lo tanto, existe la necesidad de una composición tópica versátil para compuestos fotosensibles basada en dióxido de titanio, que se formula para una administración máxima de fármaco mediante una selección provechosa de los constituyentes que contribuyen a tal efecto.

Descripción de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un sistema de administración transcutánea de fármacos para compuestos fotosensibles que maximiza o mejora los niveles intradérmicos del compuesto terapéuticamente activo intacto. Otro objetivo de la invención es proporcionar un agente absorbente de la luz UV de dióxido de titanio que incluye un sistema de administración transcutánea de fármacos que se adapta para maximizar la eficacia del dióxido de titanio para llevar a cabo su efecto fotoestabilizante.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un sistema de administración transcutánea de fármacos para compuestos fotosensibles que comprende un agente absorbente de UV y un antioxidante que minimiza cualquier interacción entre sus constituyentes que conduzca a pérdidas del compuesto terapéuticamente activo.

Otro objetivo de la invención es un sistema de administración transcutánea de fármacos para compuestos fotosensibles en el que se pueden emplear constituyentes cosméticamente aceptables sin perder eficacia para alcanzar los niveles terapéuticamente eficaces del compuesto activo tras la administración de dicho sistema.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un sistema de administración transcutánea de fármacos para compuestos fotosensibles que es aplicable con una mayor variedad de tales compuestos.

Los objetivos adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente memoria descriptiva y de sus reivindicaciones adjuntas.

En sus términos más generales, la presente invención se refiere a un sistema de administración transcutánea de fármacos, que comprende un agente terapéuticamente activo fotosensible administrable de manera transcutánea con una absorbancia por debajo de alrededor de 250 nm, un agente gelificante, un disolvente capaz de evaporarse tras la administración tópica y capaz de contribuir al transporte transcutáneo del agente activo, y un dióxido de titanio particulado cosméticamente aceptable. El sistema puede comprender además constituyentes o aditivos complementarios de naturaleza convencional, por ejemplo para incrementar la conformidad.

La expresión "administrable de manera transcutánea" significa que el agente se puede aplicar de manera tópica en la superficie de la piel en un excipiente y localizarse en la capa córnea antes de alcanzar el sitio de actividad. La expresión "agente fotosensible" significará en el presente contexto que, tras la exposición a la luz, un agente se descompone y pierde al menos parcialmente su actividad original. La expresión "agente gelificante" significará en el presente contexto un agente que se hincha tras el contacto con una disolución hidrófila, tal como una disolución acuosa, y retiene la forma del gel.

El sistema de administración... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de administración transcutánea de fármacos que comprende:

a. 0,5 al 5 % (p/p) de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) fotosensible administrable de manera transcutánea;

b. un agente gelificante no iónico seleccionado del grupo de agentes gelificantes de celulosa;

c. un disolvente hidrófilo;

d. un dióxido de titanio particulado cosméticamente aceptable.

2. Un sistema según la reivindicación 1, en el que dicho agente gelificante de celulosa es una hidroxipropil metilcelulosa (HPMC).

3. Un sistema según la reivindicación 1, que comprende además un antioxidante.

4. Un sistema según la reivindicación 3, en el que el antioxidante se selecciona de un grupo que consiste en vitamina E o sus derivados, vitamina C o sus derivados, BHT (hidroxitolueno butilado), BHA (hidroxianisol butilado) o ubiquinona o sus derivados.

5. Un sistema según la reivindicación 1, en el que el óxido de titanio particulado comprende partículas revestidas.

6. Un sistema según la reivindicación 5, en el que el revestimiento comprende óxido de aluminio y/u óxido de silicio.

7. Un sistema según la reivindicación 1, en el que el disolvente hidrófilo es agua y/o un alcohol o poliol, en el que el alcohol o poliol se selecciona de un grupo que consiste en etanol, propanol, butanol y alcohol isopropílico, propilen glicol, butilen glicol o glicerol.

8. Un sistema según la reivindicación 7, en el que el disolvente es capaz de evaporarse tras la administración tópica, y es capaz de contribuir al transporte transcutáneo del agente activo formando localmente una disolución sobresaturada de agente activo.

9. Un sistema según la reivindicación 1, en el que el NSAID es cetoprofeno.

10. Un sistema según la reivindicación 9, que comprende un 2,5 % (p/p) de cetoprofeno.

11. Un sistema según la reivindicación 7, que comprende un 30% (p/p) de etanol.

12. Un sistema según la reivindicación 1, que comprende 1 al 10 % (p/p) de dióxido de titanio.

13. Un sistema según cualquier reivindicación previa que comprende un 2,5 % (p/p) de cetoprofeno, 4 % (p/p) de dióxido de titanio revestido, 2 % (p/p) de HPMC, 30% (p/p) de etanol y vitamina E.

14. Un método para preparar un sistema para la administración transcutánea de un agente terapéuticamente activo fotosensible según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende las etapas de: (a) disolver el agente activo en un alcohol opcionalmente con agua añadida; (b) añadir un agente gelificante a la disolución de (a) y dejar que el agente gelificante se hinche; (c) mezclar el gel formado en la etapa (b) con una dispersión de dióxido de titanio y agua, para formar un sistema de producto homogéneo adecuado.

15. Un método según la reivindicación 14, en el que el agente gelificante es un derivado de celulosa no iónico seleccionado de hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, e hidroxietil etilcelulosa e hidroximetil celulosa.

16. Un método según la reivindicación 14, en el que el alcohol es etanol.

17. Un método según la reivindicación 14, en el que el agente activo es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo soluble en alcohol.

18. Un método según la reivindicación 17, en el que el agente activo es cetoprofeno.