Forma farmacéutica unitaria que contiene tenofovir DF, emtricitabina, efavirenz y un tensioactivo.

Una composición unitaria que comprende tenofovir DF, efavirenz y emtricitabina y un tensioactivo,

donde el tenofovir DF se encuentra en un primer componente y el efavirenz y el tensioactivo están en un segundo componente, en la que el primer y el segundo componentes son físicamente discretos y en la que la cantidad total de efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF es mayor de aproximadamente el 60 % en peso de la composición.

Forma farmacéutica unitaria que contiene tenofovir DF, emtricitabina, efavirenz y un tensioactivo Campo de la invención

La presente solicitud se refiere a productos para el tratamiento de infecciones virales, en particular a infecciones por VIH, usando los conocidos compuestos antivirales efavirenz (marca comercial Sustiva, también conocido como EFV), emtricitabina (marca comercial Emtriva, también conocido como FTC) y tenofovir DF (disoproxil fumarato, también conocido como TDF) (marca comercial Viread, que se comercializa en combinación con emtricitabina bajo la marca comercial Truvada).

El producto Truvada se produce mediante granulación en seco de emtricitabina y tenofovir DF (documento WO 04/64845), los cuales dependiendo de las circunstancias producen una forma farmacéutica químicamente estable. Este producto no contiene efavirenz.

La terapia para el VIH que usa efavirenz, así como emtricitabina y tenofovir DF, se ha considerado deseable (de aquí en adelante se hará referencia a la misma como Triple combinación"; véase el documento WO 04/64845). La fabricación de un producto comercialmente viable con triple combinación, sin embargo, requerirá que el producto final cumpla con los exigentes requisitos de la FDA para bioequivalencia con los productos comerciales, Viread (tenofovir disoproxil fumarato), Emtriva (emtricitabina), y Sustiva (efavirenz) y que el comprimido sea de tamaño apropiado para que los pacientes puedan tragarla sin dificultad.

Los esfuerzos iniciales para combinar simplemente los tres fármacos (intermedios farmacéuticos activos, o API) en una composición unitaria, esencialmente homogénea fabricada mediante granulación en húmedo, no logran producir un comprimido estable químicamente. El tenofovir DF en este comprimido de combinación fue altamente inestable y se degradó rápidamente en estudios de estabilidad. La formulación con efavirenz fue inesperadamente incompatible con el tenofovir DF, un resultado que ahora se atribuye al agente tensioactivo (lauril sulfato de sodio) que se encuentra en la porción de efavirenz de la formulación.

Se hizo otro intento para producir la combinación triple, esta vez usando una granulación en seco de la combinación en tres partes y omitiendo el agente tensioactivo. Esto dio como resultado un comprimido que no logró obtener bioequivalencia con respecto al efavirenz en ensayos clínicos en humanos. La concentración máxima de efavirenz en el torrente sanguíneo y la exposición total al fármaco (Cmáx y ABC) estuvieron ambos por debajo de los parámetros determinados para el comparador comercial, comprimidos de Sustiva (efavirenz). Los inventores llegaron a la conclusión de que, para conseguir la bioequivalencia con el Sustiva se necesitaba al menos el agente tensioactivo en los comprimidos con combinación triple (efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato).

A continuación, se fabricaron comprimidos con la combinación mediante granulación en húmedo del componente efavirenz con el agente tensioactivo y otros excipientes, fabricando por separado el componente Truvada usando granulación en seco, mezclando los gránulos juntos, comprimiendo la mezcla en comprimidos y luego recubriendo los comprimidos con una película. De manera inesperada, este enfoque tampoco pudo producir la bioequivalencia deseada entre el producto comercial Sustiva (efavirenz), y el material del ensayo clínico (es decir, el producto comercial con combinación triple propuesto). Un paso novedoso e inventivo fue necesario para superar las desventajas de enfoques más directos para una forma de dosis con combinación triple.

El documento U.S.S.N. 60/771.353 copendiente (presentado en la misma fecha e incorporado expresamente en la presente memoria por referencia) se refiere a resolver otro obstáculo encontrado en la preparación de la forma farmacéutica de combinación triple, el de reducir el tamaño del producto combinado. Aunque la técnica anterior describe la fabricación exitosa de las preparaciones de Truvada químicamente estables (WO04/64845), estas preparaciones contienen proporciones relativamente bajas entre el excipiente y el API. El aumento de la proporción de excipientes y la granulación húmeda de la combinación de tres API inesperadamente ha dado lugar a una preparación en la que el tenofovir DF era muy inestable. Como se describió en el documento U.S.S.N. 60/771.353, se creía que el uso de agua suficiente para llevar a cabo la granulación en húmedo de efavirenz (que tiene solubilidad relativamente baja en comparación con emtricitabina y tenofovir DF) hizo que los dos últimos API se disolviesen en una mezcla eutéctica. La mezcla eutéctica se secó durante la granulación para formar un producto vitreo o amorfo en el que tenofovir DF es químicamente inestable en comparación con el API cristalino. El suministro de suficiente excipiente para mejorar el efecto del exceso de agua no era coherente con el objetivo de obtener una forma farmacéutica oral de combinación triple de proporciones manejables.

Como se ha descrito adicionalmente en el documento U.S.S.N. 60/771.353, este obstáculo fue superado con la granulación en seco de la composición de emtricitabina y tenofovir DF, es decir, la granulación de la composición sin poner en contacto con una misma cantidad desestabilizante de agua líquida. La omisión de agua (particularmente, el agua líquida) o la reducción de la presencia de agua hasta una cantidad insustancial elimina la formación desventajosa de una mezcla eutéctica y mejora la estabilidad del producto farmacéutico resultante.

A pesar de las ventajas conferidas por la granulación en seco del componente DP emtricitabina/tenofovir DF, todavía era necesario superar la incompatibilidad inesperada de tenofovir DF y el tensioactivo utilizado en la formulación de Sustiva.

Estos dos documentos siguientes no están destruyendo la novedad, ya que no describen una composición unitaria como se describe en la presente reivindicación 1. En particular, el término "Sustiva" ha sido utilizado para hacer referencia al fármaco Efavirenz, no al producto comercial:

- GILEAD: "Gilead ofrece información actualizada sobre el desarrollo del régimen de dosis fija de Truvada

(emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato) y Sustiva (efavirenz)", GILEAD COMUNICADO DE PRENSA 26 de abril de 2005 (2005-04-26), página 1-3, XP002417804, obtenido de Internet: URL:http:

//investors.gilead.com/phoenix.zhtml?c=69964&p=irol-newsArticle& t=Regular&id =701414&[obtenido el 31-1- 2007]

- Documento WO 2004/064845 A1 (GILEAD SCIENCES INC [US.]; DAHL TERRENCE C [US]; MENNING MARK M [US]; O) 5 de agosto de 2004 (5-8-2004)

Los dos documentos siguientes no privan al sujeto objeto de la presente reivindicación 1 de una actividad inventiva, ya que no sugieren una composición unitaria como se describe en la presente reivindicación 1:

- FDA: "Guía para la industria, combinación de dosis fija y productos farmacéuticos envasados conjuntamente para el tratamiento del VIH", WWW.FDA.ORG , mayo de 2004 (5-2004), páginas 1-17, XP002417855, obtenido de Internet: URL:http: // www.fda.gov/oc/initiatives/hiv/hivguidance.html [obtenido el 31-1-1007],

- PUJARI, PATEL, DRAVID, PATEL, MANE, BHAGAT: "Seguridad y eficacia a largo plazo de las formulaciones de

dosis fijas genéricas de TARGA basada en nevirapina entre los pacientes infectados por el VIH sin tratamiento antirretroviral previo en la India", ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD 16 de diciembre de 2003 (16-12- 2003), páginas 99-116, XP002417803, Ginebra, Documento obtenido de Internet:

URL: http://libdoc.who.int/publications/2003/a86263.pdf [obtenido el 2007-01-31]

Resumen de la invención

De acuerdo con esta invención, los objetivos de estabilidad y de bioequivalencia para el producto de combinación triple se han conseguido proporcionando una forma farmacéutica multicomponente, un componente que comprende tenofovir DF y, opcionalmente, emtricitabina y el otro comprende al menos efavirenz. La presente invención proporciona una composición unitaria que comprende tenofovir DF, efavirenz y emtricitabina y un tensioactivo, como se define en la reivindicación 1. Otra realización de la invención es una forma farmacéutica que comprende un primer componente tenofovir DF y un segundo componente tensioactivo no desestabilizador en contacto con el primer componente tenofovir DF.

Descripción detallada de la invención

La forma farmacéutica de esta invención comprende efavirenz, emtricitabina, tenofovir DF y un tensioactivo. Como se ha señalado, tenofovir DF y efavirenz son componentes indisociables. Emtricitabina generalmente se incluye en el componente de tenofovir DF, pero en otras realizaciones,... [Seguir leyendo]

1. Una composición unitaria que comprende tenofovir DF, efavirenz y emtricitabina y un tensioactivo, donde el tenofovir DF se encuentra en un primer componente y el efavirenz y el tensioactivo están en un segundo componente, en la que el primer y el segundo componentes son físicamente discretos y en la que la cantidad total de efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF es mayor de aproximadamente el 60 % en peso de la composición.

2. La composición de la reivindicación 1 en la que el tenofovir DF y la emtricitabina están en un primer componente y el efavirenz y el tensioactivo están en un segundo componente.

3. La composición de la reivindicación 2 en la que el primer componente y el segundo componente son físicamente discretos pero están en contacto entre sí.

4. La composición de la reivindicación 3 en la que los componentes son capas.

5. La composición de la reivindicación 4, que es adecuada para la administración oral.

6. La composición de la reivindicación 4, que es un comprimido bicapa que pesa menos de aproximadamente 2,5 gramos.

7. La composición de la reivindicación 2 en la que el segundo componente se produce por granulación húmeda de alto cizallamiento.

8. La composición de la reivindicación 1 en la que el tensioactivo es lauril sulfato de sodio.

9. La composición de la reivindicación 2 en la que el componente 1 se produce mediante granulación en seco.

10. La composición de la reivindicación 1, que comprende además estearato de magnesio, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa.

11. La composición de la reivindicación 10 en la que los porcentajes aproximados en peso de efavirenz, tenofovir

DF, emtricitabina, estearato de magnesio, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio e hidroxipropil celulosa son, respectivamente, aproximadamente 39, aproximadamente 19, aproximadamente 13,

aproximadamente 2, aproximadamente 15, aproximadamente 7, aproximadamente 17, aproximadamente 1 y

aproximadamente 2.

12. La composición de la reivindicación 1 en la que el efavirenz, la emtricitabina y el tenofovir DF se proporcionan a un paciente tras la administración oral sustancialmente a la misma ABC y Cmáx que los productos aprobados por la FDA Truvada® y Sustiva®.

13. La composición de la reivindicación 6, que pesa aproximadamente de 1.200 mg a 2.300 mg (incluyendo cualquier recubrimiento de película que esté opcionalmente presente).

14. La composición de la reivindicación 6 en la que las capas están orientadas horizontalmente a lo largo de un eje del comprimido.

15. Un envase que comprende la composición de la reivindicación 1 y un desecante.

16. Un método de preparación de la composición unitaria de la reivindicación 1, que comprende la preparación del primer componente que comprende tenofovir DF, la preparación del segundo componente que comprende efavirenz y un tensioactivo y la colocación de ambos componentes en la configuración de estabilización de uno con el otro.

17. El método de la reivindicación 16 en el que el primer componente también comprende emtricitabina.

18. El método de la reivindicación 17 en el que el primer componente se prepara por granulación en seco y el segundo componente se prepara por granulación en húmedo.

19. El método de la reivindicación 18 en el que el tenofovir DF granulado seco y la emtricitabina se combinan con estearato de magnesio, el efavirenz granulado en húmedo se combina con estearato de magnesio y las dos composiciones de estearato de magnesio se comprimen dando un comprimido bicapa.

20. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en un método que comprende la administración oral de la composición a un paciente que necesita terapia antiviral.

21. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 20 en la que la forma farmacéutica se administra sólo una vez al día.

22. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 21 en donde la terapia antiviral es la terapia anti-VIH.

23. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que las concentraciones de FTU, mono- 5 POC PMPA, dímero y dímero mixto son, respectivamente en % en peso, 3,9, 9, 1,6 y 1,8.

24. La composición de la reivindicación 23 en la que las concentraciones se determinan después de un almacenamiento de la composición a 25 °C/ 60 % de HR durante 24 meses.