Fibras de hialuronano, su procedimiento de preparación y el uso de las mismas.

Un procedimiento de preparación de fibras basadas en ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo caracterizado porque se prepara una solución acuosa de hilado que contiene ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo que fue hilada posteriormente en un baño de coagulación que contiene 1 a 99% en peso de un alcohol,

1 a 99% en peso de un ácido y no más de 10% en peso de agua, en donde la temperatura del baño de coagulación es de 18 a 30 ºC, y la fibra se lava y después de lavada, la fibra es secada.

Fibras de hialuronano, su procedimiento de preparación y el uso de las mismas Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar fibras hialurónicas mediante procesos de hilado en húmedo y en seco-húmedo, además se refiere a fibras que se pueden preparar con este procedimiento que tienen las propiedades apropiadas para el procesado textil.

Antecedentes de la invención

El ácido hialurónico (A) tiene la estructura química de un polielectrolito lineal compuesto de unidades que se alteran repetidamente de ácido (5-(1,3)-D-glucurónico y (5-(1,4)-N-acetil-D-glucosamina que se repiten continuamente y que crean cadenas largas de (-4GlcUA(51-3GlcNAc(51-)n. Cada unidad que se repite tiene un grupo carboxilo, cuatro grupos hidroxilo, y un grupo acetamida.

Los grupos hidroxilo primarios y secundarios son moderadamente ácidos, y pueden estar ionizados por ionización alcalina, por ejemplo hidróxido de sodio, donde, sin embargo, el pKa es superior al valor de 14. El grupo carboxilo es del grupo de los ácidos de acidez media, neutralizado por álcalis hasta sales, los hialuronatos, por ejemplo, el hialuronato de sodio. La mezcla de la sal y del ácido libre se conoce como hialuronano. Por ejemplo, el pKa de la forma libre del ácido hialurónico en agua cambia en alrededor de 3,45, en NaCI ,2 M es de 2,95 (L. Lapcík et al.: Chemické listy 85, 281-298, 1991).

El ácido hialurónico se caracteriza por un alto peso molecular de 5-14 a 5-16 gmol'1 dependiendo del origen del que se haya obtenido. Este polisacárido es soluble en agua en todo el intervalo de pH, en forma de sal.

El ácido hialurónico es un biopolímero único concebido para aplicaciones terapéuticas admitido como un material superficial versátil que mejora la biocompatibilidad de los recursos. Se puede encontrar un estudio, por ejemplo, en la publicación (S. Dumitriu, Polysaccharides: Structural diversity and functional versatility, Marcel Dekker Inc. 1998, ISBN 82471275).

Los polisacáridos no funden pero para preparar las fibras, puede utilizarse con éxito el hilado en húmedo en donde la solución de polisacárido en un disolvente apropiado es extruida a través de varios tipos de boquillas (boquilla circular o boquilla de ranura o una boquilla de varias secciones transversales: con forma de estrella, de triángulo esférico y similares) directamente en un no disolvente (baño de precipitación) donde se forma una fibra o una película. La descripción del hilado en húmedo se puede encontrar por ejemplo en T.P. Nevell, S.H. Zeronian: Cellulose Chemistry and its Applications. John Wiley & Sons 1985, pág. 455-479; o: J.E. Mclntyre: The Chemistry of Fibres. Edward Arnold, Londres 1971, pág. 15.

El hilado en húmedo puede ser modificado en el denominado hilado seco-húmedo. Se utiliza por ejemplo para el hilado de algunos tipos de poliamidas aromáticas o de fibras elaboradas con celulosa regenerada de los tipos Tencell, Lyocell y similares. El principio del hilado seco-húmedo consiste en que una corriente de solución de polímero que sale por la boquilla pasa a lo largo de un espacio de aire con una longitud en un intervalo desde unos pocos milímetros hasta unos pocos centímetros, antes de que entre en el baño de precipitación (esta técnica se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2/6347, DE 1331342 y JP 282848). La técnica del hilado seco-húmedo aún no se ha utilizado para el hilado de hialuronato.

Los procedimientos de hilado del ácido hialurónico en una fibra son conocidos, por ejemplo, A. Rupprecht (Acta Chem. Scand., B33, n° 1, 1979) hiló la sal potásica del ácido hialurónico en 75 a 8% de etanol comprendiendo KCI ,1 M, donde las fibras se enrollaron en un disco de modo que se aglutinaban por secado en una película que comprendía ácido hialurónico "orientado espacialmente". Esta forma de hilado no daba lugar, naturalmente, a fibras

que hicieran posible el procesado en la industria textil.

Además, E.D.T. Atkins et al. (Biochem. J. 128, 1255-1263, 1972) prepararon fibras modelo de ácido hialurónico e hialuronato de sodio de tal manera que primero se preparaba una película, que después se cortaba en tiras delgadas. En estas "fibras modelo" cortadas de las películas (y estiradas) determinaron la modificación cristalina (incluidos los diámetros de una celda elemental del cristal) por medio de un análisis de la estructura con rayos X. Encontraron que la fibra de hialuronato de sodio no estirada tenía una celda elemental del sistema hexagonal del cristal y macromoléculas dispuestas de una forma antiparalela, que suponían la presencia de enlaces de hidrógeno entre grupos amida de glucosamlna acetilada. Dimensiones de la base: a = 1,17 nm (o bien 2,2 nm). La dimensión de la sección transversal media de la macromolécula aprox. ,673 nm. La dimensión c de la celda elemental (a lo largo del eje de la fibra) era de 2,85 nm.

Además descubrieron que el acondicionamiento de las fibras basadas en hialuronato de sodio a 6 °C y humedad relativa del 75% conducía a la formación de un nuevo retículo cristalino hexagonal, a = 1,87 manteniendo c = 2,85 nm. El cambio del sistema del retículo (manteniendo la modificación del cristal) se conoce también en el caso de las otras fibras, polímeros, por ejemplo, celulosa en una fibra de algodón.

El mismo autor determinó un sistema cristalino monoclínico con un diámetro de la celda elemental de a = 1,96 nm (sin embargo, no está totalmente definido) de fibras preparadas a partir de ácido hialurónico (forma ácida). Debido al hecho de que los hialuronatos son muy higroscópicos y solubles en agua, las formaciones espaciales son poco resistentes al agua que es el principal problema técnico en la fabricación de las fibras (tanto las mlcroflbras como las nanofibras), hilos, telas no tejidas, andamiajes, membranas y similares.

La solución técnica para este problema consiste en utilizar derivados menos solubles de ácido hialurónico, por lo general ásteres (por ejemplo, las patentes de Estados Unidos 4.851.521; 4.965.353 y 5.676.964) y preparar, generalmente, telas no tejidas (por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.52.916). Una parte de los grupos carboxilo del ácido hialurónico o todos los grupos están esterificados (HA-COOH HA-COOR).

Por ejemplo la patente de los EE.UU. 5.824.335 describe la preparación de telas no tejidas a partir de los ásteres de ácido hialurónico, especialmente de éster bencílico.

Además, por ejemplo, el documento 98/8876 describe la preparación de un hilo a partir de ásteres del ácido hialurónico. Por ejemplo, una sal tetrabutilamónica del ácido hialurónico se disuelve en DMSO (dimetilsulfóxido), junto con PhCh^Br y se lleva a cabo una reacción de alquilación dando como resultado la formación de un éster que es hilado a partir de esta solución de DMSO en el hilo que tiene más de las denominadas fibras elementales.

El uso de ásteres conduce al bloqueo de un carboxilo y, con ello, al cambio de la disposición espacial de las fibras. La afinidad de la enzima hialuronidasa con el hialuronato y sus propiedades biológicas también cambian.

Cuando se estudian los polisacáridos y sus modificaciones, no debe descuidarse la estructura que asumen en entornos polares o no polares. El hialuronano es prácticamente insoluble en disolventes no polares. Esta química se asocia con la denominada química supramolecular. La estructura interna del polisacárido debe ser conocida debido a que, bajo la influencia, principalmente, de enlaces de hidrógeno interiores y exteriores, el polímero asume una estructura particular secundaria y terciaria en un entorno. Los enlaces de hidrógeno son débiles pero teniendo en cuenta el hecho de que pueden establecerse en una gran cantidad por cada unidad de, por ejemplo, ácido hialurónico, es obvio que se establecen formaciones espaciales muy complejas donde moléculas individuales pueden hacerse nudos y envolverse en sí mismas. Las moléculas del disolvente (por ejemplo, agua) también se enlazan al polisacárido por medio de enlaces de hidrógeno dando como resultado un aumento la masa y la ampliación del volumen del polisacárido después de su inserción en agua.

El hialuronato enlaza muy firmemente una gran cantidad de agua sobre sí mismo. A. Donati et al., Biopolymers (59, 434-445, 21) describen que, de hecho, el enlace de hidrógeno entre el grupo carboxilato y el grupo acetamida es mediado por la molécula de agua.

Existe el hecho muy interesante de que el valor del coeficiente de actividad del catión Na+ (de ,7 a ,8) implica que muy pocos grupos carboxilo enlazan iones sodio (los grupos carboxilo están bloqueados con el enlace de hidrógeno). Como cada unidad de monómero de... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de fibras basadas en ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del

mismo caracterizado porque se prepara una solución acuosa de hilado que contiene ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo que fue hilada posteriormente en un baño de coagulación que contiene 1 a 99% en peso de un alcohol, 1 a 99% en peso de un ácido y no más de 1% en peso de agua, en donde la temperatura del baño de coagulación es de 18 a 3 °C, y la fibra se lava y después de lavada, la fibra es secada.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque después de hilar en el baño de

coagulación, al menos una de las etapas seleccionadas del grupo que comprende la maduración de la fibra en el baño de coagulación durante 1 segundo a 48 horas y el estirado de la fibra se lleva a cabo con una proporción de estirado dentro del Intervalo de 1,1 a 7.

3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se prepara la

solución del hilado del ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo, que contiene de ,1 a 1 N de una base y de ,1 a 8% en peso del ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo, a continuación, la solución fue hilada a través de la boquilla en el baño de coagulación que contiene de 1 a 99% en peso de alcohol, 1 a 99% en

peso de un ácido y no más de 1% en peso de agua, posteriormente la fibra se lava con alcohol y se seca.

4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la solución de hilado contiene el ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo y una base seleccionada del grupo que comprende LIOH, NaOH, KOH, U2CO3, Na2O3, K2CO3, LiHC3, NaHC3 y KHCO3, el baño de coagulación contiene un alcohol seleccionado del grupo que comprende metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol, y un ácido seleccionado del grupo que comprende ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o una mezcla de los mismos, el lavado se realiza por medio de un alcohol seleccionado del grupo que comprende metanol, etanol, 1-propanol y 2- propanol, y el secado se realiza dejando en reposo al aire o en una atmósfera de nitrógeno o de CO2 durante entre 1 hora y 5 días a la temperatura de 2 a 8 °C.

5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo tiene el peso molecular dentro del intervalo de 1 kDa a 3 MDa y el compuesto metálico del ácido hialurónico se selecciona del grupo que comprende sal de L¡+, Na+, K+, Ca2+,Mg2+.

6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la solución de hilado se prepara bajo una atmósfera inerte.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el baño de coagulación contiene 4 a 7% en peso de metanol o etanol, de 3 a 6% en peso de ácido fórmico o ácido acético y no más de 5% en peso de agua.

8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la solución de hilado se elabora preparando primero una solución de la base que tiene la concentración de ,1 a 1 N, a continuación, en esta solución el ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo se introduce poco a poco mientras se agita con el fin de obtener una solución que tiene una concentración de ,1 a 8% en peso de ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo, la solución resultante se agita a continuación durante entre 2 minutos y 1 horas a la temperatura de 18 a 35 °C hasta que se forma una solución homogénea.

9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la solución de hilado del ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo contiene ,1 a 1 N de la base, ,1 a 8% en peso de ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo y una sal metálica, preferiblemente la sal metálica se selecciona del grupo que comprende hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, formiatos, cloruros, sulfatos, fluoruros, nitratos e hidratos de metales seleccionados del grupo que comprende L¡+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cr34", Mn2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Cu2+, Zn2+ en donde la cantidad de la sal metálica está dada por la solubilidad del metal en la solución de hilado y en donde la cantidad de metal de transición en la solución de hilado no es mayor de 1 mg/1 kg de la cantidad total del ácido hialurónico y el compuesto metálico del mismo.

1. El procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque primero se prepara una solución de una base que tiene la concentración de ,1 a 1 N, en esta solución el ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo se Introduce poco a poco mientras se agita con el fin de obtener una solución con la concentración de ,1 a 8% en peso de ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo, después a esta solución se añade una sal metálica de manera que la cantidad máxima del metal de transición sea de 1 mg/1 kg de la cantidad total del ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo, después se agita la solución resultante durante entre 2 minutos y 1 horas a la temperatura de 18 a 35 °C hasta que se forma una solución homogénea.

11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el baño de coagulación contiene un alcohol y un ácido y una o más sales metálicas, preferiblemente la sal metálica se selecciona del grupo que comprende hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, formiatos, cloruros, sulfatos, fluoruros nitratos e hidratos de estas sales, de metales seleccionados del grupo que comprende L¡+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cr , Mn2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Cu2+, Zn2+ en la concentración de ,1 a 1 N, preferiblemente el baño de

coagulación contiene una solución de una sal de calcio en la mezcla de 5 a 95% en peso de alcohol, 5 a 95% en peso de un ácido y no más de 1% en peso de agua.

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la fibra lavada o lavada y secada es insertada en el baño de metalización que contiene una sal metálica y un alcohol durante 2 minutos a 21 días, después se lava y se seca, preferiblemente la sal metálica se selecciona del grupo que comprende acetatos, formlatos, cloruros, sulfatos, fluoruros, nitratos e hidratos de estas sales, de metales seleccionados del grupo que comprende Mn2+, Ca2+, Cr3+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Cu2+, Zn2+ y mezclas de los mismos, y el alcohol se selecciona del grupo que comprende metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el baño de metalización contiene una sal metálica que tiene una concentración de 5-1'5 a 1 1"2 M, 1 a 99% de alcohol, 1 a 99% de un ácido seleccionado del grupo que comprende ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o una mezcla de los mismos, y no más de 1% en peso de agua.

14. El procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el baño de metalización contiene una sal metálica que tiene una concentración de 5-1'5 a 1-1'1 M, 1 a 99% de alcohol, y no más de 1% en peso de agua, preferiblemente el baño de metalización contiene además una base seleccionada del grupo que comprende LiOH, NaOH, KOH, U2CO3, Na2CC>3, K2CO3, UHCO3, NaHC3 y KHCO3, en una concentración de 5-1'5 a 1 N.

15. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la solución acuosa de hilado contiene ,1 a 1 N de una base, ,1 a 8% en peso del ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo y fibras de ácido hialurónico que contienen un metal seleccionado del grupo que comprende L¡+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cr3+ Mn2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Cu2+, Zn2+, en donde el contenido máximo total de Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Cu2+ y Cr3+ en las fibras de ácido hialurónico es de 1 -1'3 % en peso, preferiblemente las fibras de ácido hialurónico en la solución de hilado son las fibras preparadas por el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.

16. El procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque primero se prepara una solución de una base que tiene la concentración de ,1 a 1 N, en esta solución las fibras de ácido hialurónico que contienen un metal y el ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo se introducen poco a poco mientras se agita con el fin de obtener una solución que tiene la concentración total de las fibras de ácido hialurónico y el ácido hialurónico y/o el compuesto metálico del mismo dentro del intervalo de ,1 a 8% en peso, después la solución resultante se agita durante entre 2 minutos y 1 horas a la temperatura de 18 a 35 °C hasta que se forma una solución homogénea.

17. Una fibra basada en el ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo caracterizado porque contiene el ácido hialurónico y/o un compuesto metálico del mismo que tiene un peso molecular dentro del intervalo de 1 kDa a 3 MDa y que el diámetro de la fibra, monofilamento, fibra primaria, es de 4 pm a 1 mm, la densidad lineal es ,1 a 3 g/1. m (,1 a 3 tex), la resistencia a la tracción es ,65 a 3 cN-dtex"1 y la resistencia de bucle es de 2 a 8% de la resistencia a la tracción, preferiblemente la fibra contiene además un metal seleccionado del grupo que comprende L¡+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cr3+, Mn2+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co34", Cu2+, Zn2+.

18. Un remolque de seda, que contiene de 2 a 5 fibras primarias que tienen el diámetro de 4 pm a 1 mm, la densidad lineal de ,1 a 3 g/1. m (,1 a 3 tex), la resistencia a la tracción es ,65 a 3 cN-dtex'1 y la resistencia de bucle de 2 a 8% de la resistencia a la tracción.

19. Un uso de la fibra que tiene el diámetro de 4 pm a 1 mm, la densidad lineal de ,1 a 3 g/1. m (,1 a 3 tex), la resistencia a la tracción de ,65 a 3 cN-dtex'1 y la resistencia de bucle es de 2 a 8% de la resistencia a la tracción, y/o un remolque de seda, que contiene fibras que tienen el diámetro de 4 pm a 1 mm, la densidad lineal de ,1 a 3 g/1. m (,1 a 3 tex), la resistencia a la tracción de ,65 a 3 cN-dtex'1 y la resistencia de bucle es de 2 a 8% de la resistencia a la tracción, para la producción de telas tejidas y no tejidas.