Estructuras que contienen calcio y procedimientos de fabricación y uso de las mismas.

Una composición que contiene calcio que comprende microestructuras o partículas porosas o huecas que contienen óxido nítrico o un compuesto que forma óxido nítrico,

en la que las microestructuras comprenden hidroxiapatita, fosfato de calcio tribásico, fosfato tetracálcico, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, óxido de calcio, fosfato de calcio que contiene vidrio, o una mezcla de los mismos.

Estructuras que contienen calcio y procedimientos de fabricación y uso de las mismas.

Campo de la invención

La invención se refiere generalmente a estructuras que contienen calcio para el uso como portadoras de óxido nítrico.

Antecedentes de la invención

Un análisis excelente de óxido nítrico en aplicaciones biológicas se menciona en la Encyclopedia of Inorganic Chemistry, Volumen 5, 2482-2498, John Wiley e Hijos (1994) y Nitric Oxide in Health and Disease, por J. Lincoln, Cambridge University Press, Cambridge, Nueva York y Melbourne, 1997. Estas referencias mencionan que el óxido 15 nítrico (NO) se produce naturalmente en el cuerpo y se usa a nivel celular como una defensa contra los organismos invasores, como un regulador del tono vascular y como un agente de señalización neuronal. La concentración de óxido nítrico y la presencia de agentes inhibidores o agentes promotores biológicos determinan el resultado final, tanto promover la proliferación de tejido, la salud o la destrucción de tejido.

De acuerdo con estas referencias, hay tres tipos de precursores celulares de NO. Todos ellos se identifican como óxido nítrico slntasas (NOS): el Tipo I se asocia con las neuronas, el Tipo II se asocia con una variedad de tipos de células, pero se asocia principalmente con la respuesta del huésped a la infección o los organismos invasores. El Tipo III se asocia principalmente con las células endoteliales.

NO ha estado Implicado en aumentar el flujo sanguíneo por dilatación arterial, lo cual puede ¡mpactar de forma beneficiosa en la función cardiaca, la erección del pene, y el mantenimiento de la irrigación sanguínea a los órganos periféricos (Zlche y col., Journal of Clinical investigation, 94, 2036-44. De acuerdo con J. Lincoln, Nitric Oxide in Health and Disease, Cambridge University Press, Cambridge, Nueva York y Melbourne, 1997, NO y los antagonistas de NO se han usado para tratar afecciones asmáticas. Igualmente, NO se ha usado para aumentar la función 30 nerviosa (Schuman y col., Annual Reviews of Neuroscience, 17, 153-83, 1994). Por el contrario, en grandes concentraciones, se ha documentado que NO es citotóxico para formaciones tumorales (Rocha y col., International Journal of Cáncer, 63, 405-11, 1995). También se ha sugerido que NO juega una serie de papeles en la función renal incluyendo el flujo sanguíneo renal, la secreción de renina y la natrluresls y diuresis inducidas por presión (Bachmann y col., American Journal of Kldney Dlseases, 24, 112-29, 1994). NO también ha estado implicado como 35 un factor de crecimiento (J. Lincoln, Nitric Oxide in Health and Disease, Cambridge University Press, Cambridge, Nueva York y Melbourne, 1997). El óxido nítrico también se puede usar para tratar patógenos y otros organismos invasores como se expone por James, S.L., Microbiological Reviews, 59, 533-47, 1995.

Tam y col., Ufe Sciences, 51, 1277-84, 1992 describe un procedimiento de producir NO a partir de nitrito de sodio y 40 ácido clorhídrico. NO también se puede comprar como un gas purificado de proveedores comerciales como Matheson Gas Products, Cucamonga, CA. También, Manahan en Environmental Chemistry, 6a Edición, Lewis Publishers (1994) describe procedimientos para la formación de NO a altas temperaturas a partir de N2 y O2 en atmósferas controladas. Ishli y col., American Journal of Physiology, 261, 598-603, 1991 describe un procedimiento de producir NO a partir de nitrito de sodio y ácido clorhídrico.

El tratamiento de desórdenes biológicos con compuestos poliméricos que se unen a composiciones de NO se expone en la Patente estadounidense núm. 5.718.892 (Keefery col.). Esta patente demuestra además la utilidad de suministrar NO para otras aplicaciones médicas. Otras formas de precursores de compuestos de NO incluyen óxido nítrico sintasa o L-arginina. También, el superóxldo-dlsmutasa provoca un aumento de la producción de NO libre 50 como se menciona por Hobbs y col., Proceedlngs of the National Academy of Sciences USA, Nov. 8: 91, (23): 10992-6, 1994. Asimismo, NO es un mensajero fisiológico y agente citotóxico dependiente de otros agentes mediadores (J. Lincoln, Nitric Oxide in Health and Disease, Cambridge University Press, Cambridge, Nueva York y Melbourne, 1997).

Los Tipos I y III de NOS (óxido nítrico sintasa) dependen de niveles elevados de Ca2+ para activarse, y el Tipo II se regula en un menor grado por la presencia de Ca2+ (Jordán y col., Surgery, 118, 138-45, 1995). Estas referencias conjuntamente indican que los tres tipos de óxido nítrico sintasas se regulan en cierto grado, directamente o bien indirectamente, por la presencia de calcio. También Schuman y col., Annual Reviews of Neuroscience, 17, 153-83, 1994 mostró que la fosforilación de NOS de Tipo I puede formar un mecanismo adicional para regular su actividad.

Procedimientos para la extracción y la purificación de los tres tipos de NOS son dados por Fosterman y col., Methods ¡n Enzymology, 233:258-64, 1994. Se debería observar también que NOS se regula por la presencia de NO de acuerdo con Rengasamy y col., Molecular Pharmacology, 1993, Jul, 44 (1): 124-8.

La tecnología actual para el suministro de óxido nítrico para aplicaciones médicas generalmente depende de polímeros para aplicaciones de implantes y no prevé la necesidad de la presencia de calcio y/o fosfato para regular el óxido nítrico o los precursores de óxido nítrico. Igualmente, para aplicaciones sin implantes los componentes de óxido nítrico se suministran generalmente por inhalación, o como agentes farmacéuticos libres. También, el óxido nítrico o sustancias que contienen óxidos nítricos, no han sido previamente encapsulados en o usados en conjunción 10 con materiales de cerámica o de vidrio para el suministro de óxido nítrico para aplicaciones médicas.

Según esto, existe la necesidad de nuevos sustratos ¡mplantables así como de procedimientos de suministrar de forma efectiva NO a un lugar deseado. La presente invención satisface esta necesidad y también proporciona ventajas relacionadas.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición que contiene calcio que comprende microestructuras o partículas porosas o huecas que contienen óxido nítrico o un compuesto que forma óxido nítrico, 20 en la que las microestructuras comprenden hidroxiapatita, fosfato de calcio tribásico, fosfato tetracálcico, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, óxido de calcio, fosfato de calcio que contiene vidrio, o una mezcla de los mismos.

Preferentemente, las microestructuras tienen un diámetro de 250 pm a 6 mm.

Preferentemente, dicha composición comprende además un inhibidor o activador de óxido nítrico.

Preferentemente, el compuesto que forma óxido nítrico es óxido nítrico sintasa o L-arginina.

En algunas formas de realización, la composición está recubierta de un polímero biorreabsorbible. De forma 30 adecuada, el polímero es ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, poli a-hidroxiésteres, polifosfacenos, polianhídridos, o fumarato de polipropileno.

En un segundo aspecto, la invención se refiere a la composición descrita anteriormente para el uso en el suministro de óxido nítrico a un lugar deseado en un paciente con la necesidad de óxido nítrico, que comprende poner en 35 contacto el lugar con la composición.

Preferentemente, el uso es como un factor de crecimiento; para tratar un patógeno, un tumor, o un organismo invasor; o para mejorar la regulación del sistema inmunológico, el tono vascular o la señalización neuronal; en la que una cantidad efectiva de óxido nítrico o del compuesto que forma óxido nítrico está contenida dentro de las 40 microestructuras de la composición.

Preferentemente, la composición para el uso en el suministro de óxido nítrico comprende además un inhibidor o activador de óxido nítrico administrado al paciente para regular la actividad de óxido nítrico.

Descripción detallada de la invención

Microestructuras huecas que contienen calcio útiles incluyen las microesferas huecas de fosfato de calcio (CaP) como se describe en la publicación PCT WO-98/43558. Fosfato de calcio particularmente útil para fabricar las microestructuras huecas de CaP incluye hidroxiapatita, fosfato tricálcico (alfa- y/o beta-), fosfato dicálcico (formas 50 hidratada y/o anhidra), y fosfato tetracálcico. Estas microestructuras huecas se pueden fabricar en forma porosa o densa como se describe en la publicación PCT WO-98/43558.

De forma alternativa, se pueden usar microestructuras huecas de óxido de calcio/hidróxido de calcio o mezclas de microestructuras huecas de CaP y óxido de calcio/hidróxido... [Seguir leyendo]

1. Una composición que contiene calcio que comprende microestructuras o partículas porosas o huecas que contienen óxido nítrico o un compuesto que forma óxido nítrico, en la que las microestructuras comprenden

hidroxiapatita, fosfato de calcio tribásico, fosfato tetracálcico, fosfato dicálcico, carbonato de calcio, óxido de calcio, fosfato de calcio que contiene vidrio, o una mezcla de los mismos.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que las microestructuras comprenden un polímero.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que el óxido nítrico está contenido dentro de la

composición como un gas, en un líquido o una mezcla de los mismos.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que las microestructuras tienen un diámetro de 250 pm a 6 mm.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende además un inhibidor o activador de óxido nítrico.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto que forma óxido nítrico es óxido nítrico 20 sintasa o L-arginina.

7. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende microestructuras porosas o huecas y las microestructuras porosas y huecas contienen óxido nítrico o un compuesto que forma óxido nítrico, y en la que el compuesto que forma óxido nítrico es óxido nítrico sintasa.

8. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición está recubierta de un polímero biorreabsorbible.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que el polímero es ácido poliláctico, ácido poliglicólico, 30 policaprolactona, poli a-hidroxiésteres, polifosfacenos, polianhídridos, o fumarato de polipropileno.

10. La composición de la reivindicación 1 para el uso en el suministro de óxido nítrico a un lugar deseado en un paciente con la necesidad de óxido nítrico, que comprende poner en contacto el lugar con la composición.

11. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 10 para el uso como un factor de

crecimiento; para tratar un patógeno, un tumor, o un organismo invasor; o para mejorar la regulación del sistema inmunológico, el tono vascular o la señalización neuronal; en la que una cantidad efectiva de óxido nítrico o del compuesto que forma óxido nítrico está contenida dentro de las microestructuras de la composición.

12. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende además un inhibidor

o activador de óxido nítrico administrado al paciente para regular la actividad de óxido nítrico.