Dispositivo médico para la elución de fármacos.

Un catéter globo completa o parcialmente recubierto con paclitaxel en forma cristalina hidratada o en forma cristalina hidratada solvatada,

que tiene una liberación y biodisponibilidad inmediatas de una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel en el sitio de la intervención, en donde la capa de recubrimiento de paclitaxel comprende urea.

Dispositivo médico para la elución de fármacos La presente invención se refiere a un dispositivo médico para eluir fármacos, en particular un globo para catéteres de angioplastia con elución de fármacos para prevenir restenosis del vaso sometido a angioplastia.

Antecedentes de la invención

El tratamiento de lesiones ateroescleróticas vasculares es una terapia extendida. Tales lesiones se localizan con la mayor frecuencia en partes predeterminadas de los vasos sanguíneos, de los que producen constricciones o también obstrucciones. Las lesiones ateroescleróticas vasculares típicamente se tratan en procedimientos de angioplastia por medio de catéteres provistos con un globo.

Un catéter provisto en el extremo distal del mismo con un globo se hace avanzar, siguiendo un alambre guía, al orificio de la arteria estrechada. Una vez que el globo se ha dispuesto en el estrechamiento de la arteria, se infla y desinfla repetidamente. La insuflación, con sucesivo desinflamiento, del globo en la arteria reduce el grado de estrechamiento luminal arterial, y restablece un flujo sanguíneo adecuado en el área cardiaca, que padece la estenosis. En algunos casos, es necesario disponer una denominada endoprótesis vascular, que proporciona mantener la arteria patente también después de la retirada del catéter y el globo.

En ambos casos, el éxito de la intervención no es completo. De hecho, después de unos pocos meses, algunos pacientes desarrollan un nuevo estrechamiento de la pared del vaso en el punto de intervención. Tal estrechamiento, conocido con el nombre de restenosis, no es debido a la formación de nuevas placas ateroescleróticas, sino a un proceso de hiperproliferación celular, particularmente de las células de músculo liso vascular, probablemente debido a la acción dilatante operada por el cuerpo exógeno, endoprótesis vascular o globo.

Se ha observado que la restenosis se puede tratar recubriendo una endoprótesis vascular con un fármaco que tiene acción antiproliferativa. Entre los fármacos habitualmente empleados para tal fin, paclitaxel (taxol) ha demostrado ser particularmente eficaz. El fármaco se debe liberar durante un espacio de tiempo suficientemente largo, de modo que inhiba el proceso de hiperproliferación celular producido por la presencia constante de la endoprótesis vascular implantada en el vaso. Sin embargo, el fármaco también induce una inhibición del proceso de endotelización de la endoprótesis vascular, que es crucial para evitar la formación de trombos. Por esta razón, el uso de una endoprótesis vascular con elución de fármaco ("endoprótesis vascular que eluye fármacos") tiene algunas desventajas.

Más recientemente, se han propuesto catéteres globo recubiertos con fármacos antiproliferativos. Sin embargo, en casi todos los casos, se han descrito formas de liberación lenta del fármaco en el sitio de intervención después de que el fármaco se haya transferido desde el globo a la pared del vaso.

Sin embargo, se ha advertido que una elución del fármaco durante un espacio de tiempo prolongado para inhibir el fenómeno de restenosis ni es necesario ni deseable, sino que es suficiente, y bastante más conveniente, un contacto de tiempo limitado entre el fármaco y la superficie del vaso, por ejemplo, desde unos pocos segundos a un minuto. Estos son típicamente los tiempos de contacto de un catéter globo como se ha descrito anteriormente.

La publicación de patente WO 02/076509 divulga catéteres globo recubiertos de fármaco que liberan tal fármaco en una forma inmediatamente biodisponibles durante el corto tiempo de contacto del globo con la pared del vaso.

Se reconocerá que un enfoque tal como el descrito en el presente documento anteriormente posee problemas completamente diferentes comparados con los que se han tratado previamente. De hecho, mientras que se puede obtener una elución de fármaco prolongada mediante varias soluciones, tal como, por ejemplo, la incorporación del fármaco en una matriz polimérica o microcápsulas, la liberación inmediata dependerá de varios factores, de los cuales los principales son:

- La naturaleza del fármaco, en particular la hidrofilicidad o hidrofobicidad del mismo;

- La forma en que se administra el fármaco, en particular, la forma cristalina o amoría del mismo;

- La presencia de posibles excipientes o "potenciadores";

- Opcionalmente, la naturaleza de la superficie del globo sobre la que se deposita el fármaco.

De hecho, se debe entender que el fármaco se tiene que, primero de todo, liberar del globo a la pared del vaso en el tiempo de contacto muy corto disponible durante un procedimiento de angioplastia. Una vez que el fármaco se ha liberado, debe ser absorbido por la pared celular, antes de que el flujo sanguíneo lo lave. Idealmente, es por tanto deseable que la absorción del fármaco se produzca al mismo tiempo que la liberación del mismo desde el globo.

Sin embargo, también es necesario que el fármaco se retenga por la superficie del globo de una manera suficiente para resistir todas las operaciones de manejo a las que se somete, tanto durante el paso de producción como

durante la preparación y la realización del procedimiento de angioplastia, en cualquier caso, antes de que el globo alcance el sitio de intervención. Esto requiere un equilibrio perfecto de tales propiedades.

Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un catéter globo recubierto con un fármaco que permita una liberación y biodisponibilidad inmediatas del fármaco en el sitio de intervención.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un método de recubrimiento de un catéter globo con un fármaco para alcanzar una buena adherencia del fármaco sobre la superficie del globo y al mismo tiempo una liberación rápida del fármaco tras el contacto de dicha superficie del globo con la pared del vaso sanguíneo.

El documento WO 2007/106441 se refiere a recubrimientos de taxano para dispositivos médicos implantables.

El documento WO 00/32238 se refiere a un dispositivo médico para su inserción en un cuerpo de mamífero, en donde el dispositivo médico tiene un agente terapéutico cristalino sobre el mismo.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a un catéter globo recubierto con paclitaxel en forma cristalina hidratada, que tiene una liberación y biodisponibilidad inmediatas del fármaco en el sitio de intervención.

Un objeto adicional de la invención es un catéter globo recubierto con paclitaxel en forma cristalina hidratada solvatada, que tiene una liberación y biodisponibilidad inmediatas del fármaco en el sitio de intervención.

Según otro aspecto de la invención, el catéter globo recubierto con paclitaxel en forma cristalina hidratada o solvatada hidratada como se ha definido anteriormente está hecho de un copolímero en bloque de poliéterpoliamida, o "compuesto" del mismo con una poliamida.

Según un aspecto adicional, el catéter globo recubierto con paclitaxel en forma cristalina hidratada o solvatada hidratada como se ha definido anteriormente está hecho de una poliésteramida.

En una forma de realización, el catéter globo recubierto con paclitaxel en forma cristalina hidratada o cristalina solvatada hidratada como se ha definido anteriormente está hecho de poliamida-12.

En una forma de realización, la superficie del catéter globo es hidrofílica o se hace hidrofílica por tratamiento con un agente de hidrofilización.

En un método de la invención, el paclitaxel en forma cristalina hidratada o solvatada hidratada como se ha definido anteriormente se deposita de una solución que contiene urea.

Además, en un método de la invención, el globo se infla antes de recubrir con la solución de paclitaxel y después se pliega cuando aún está húmedo. Según un aspecto adicional de la invención, el globo se pliega, después se infla antes de recubrir con la solución de paclitaxel y por último de pliega de nuevo cuando aún está húmedo.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra una vista lateral esquemática de un dispositivo para rotar un catéter globo durante el recubrimiento, según un aspecto de la invención.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere en particular a un catéter globo completa o parcialmente recubierto con paclitaxel en forma cristalina hidratada, que tiene una liberación y biodisponibilidad inmediatas de una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel en el sitio de intervención.

Mediante el término "una liberación y biodisponibilidad inmediatas" se quiere decir una liberación... [Seguir leyendo]

1. Un catéter globo completa o parcialmente recubierto con paclitaxel en forma cristalina hidratada o en forma cristalina hidratada solvatada, que tiene una liberación y biodisponibilidad inmediatas de una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel en el sitio de la intervención, en donde la capa de recubrimiento de paclitaxel comprende urea.

2. El catéter globo según la reivindicación 1, en donde dicha forma cristalina hidratada comprende agua de cristalización en una proporción molar expresada por un número entero o un decimal que varía entre 2 y 4 por molécula de paclitaxel, o en donde dicha forma cristalina hidratada solvatada comprende agua de cristalización en una proporción molar expresada por un número entero o un decimal desde 2 a 3, y solvente de solvatación en una proporción molar expresada por un número entero o un decimal desde 1 a 3 por molécula de paclitaxel.

3. El catéter globo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde dicha liberación de una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel se produce en un periodo de tiempo que varía entre 1 segundo y 1, 5 minutos, preferiblemente entre 20 segundos y 1 minuto, y/o en donde dicha biodisponibilidad de una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel se produce en periodos de tiempo que varían entre 1 segundo y 25 minutos, preferiblemente entre 20 segundos y 25 minutos.

4. El catéter globo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho paclitaxel en forma cristalina hidratada o cristalina solvatada hidratada se puede obtener por medio de un método que comprende:

i) disolver paclitaxel en un solvente acuoso de modo que forme una solución de paclitaxel; 25 ii) mojar completa o parcialmente la superficie del globo con tal solución; y iii) dejar que el solvente se evapore.

5. Un catéter globo según la reivindicación 4, en donde dicho solvente acuoso se selecciona de mezclas de acetona/etanol/agua, tetrahidrofurano/agua, metanol/agua, acetona/agua, etanol/agua, acetonitrilo/agua, 30 DMF/agua para paclitaxel cristalino hidratado, y de mezclas de dioxano/agua, DMF/agua, DMSO/agua, Nmetilpirrolidona/agua, acetonitrilo/agua, N, N-dimetilacetamida/agua, 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2- (1H) pirimidinona/agua, 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona/agua, o mezclas de las mismas, para paclitaxel cristalino hidratado solvatado, en donde típicamente dicho solvente acuoso para la formación de paclitaxel en forma cristalina hidratada se selecciona de una mezcla 9:1 de tetrahidrofurano/agua o un mezcla de

tetrahidrofurano/agua con proporciones que varían entre 9, 5:0, 5 y 65:35, o una mezcla acetona/etanol/agua, en la que el solvente orgánico está presente en cantidades no menores del 50% en volumen relativo al agua.

6. El catéter globo según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en donde dicho globo se puede obtener depositando dicha solución de paclitaxel sobre la superficie del globo plegado o sobre la superficie del globo 40 en estado inflado por medio de una jeringa, micropipeta, u otro medio de dosificación similar, y haciendo deslizar dicho medio de dosificación sobre la superficie de un extremo al otro, y viceversa, mientras se gira el globo alrededor del eje longitudinal del mismo, de modo que se establezca una vía en zigzag, y/o en donde dicha solución de paclitaxel del paso i) comprende urea, preferiblemente en cantidades que varían entre 1 y 100 mg/ml, o entre 4 y 10 mg por ml de solvente, o aproximadamente 7 mg por ml de solvente, y/o en donde

el dicho paclitaxel tiene una concentración entre 4 y 6 mg/ml en la dicha solución de paclitaxel.

7. El catéter globo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho globo está hecho de un copolímero en bloque de poliéter-poliamida, o un compuesto del mismo con una poliamida.

8. El catéter en globo según la reivindicación 7, en donde dicho copolímero en bloque de poliéter-poliamida se puede obtener por polimerización de un compuesto formador de bloque de poliamida seleccionado del grupo que consiste en un ácido aminocarboxílico según la fórmula (1) , y una lactamasegún la fórmula (2) :

** (Ver fórmula) **

con un compuesto polieterdiamina tribloque de fórmula (3) :

** (Ver fórmula) **

y con un ácido dicarboxílico según la fórmula (4) :

** (Ver fórmula) **

en donde cada uno de los grupos R1, R2 y R3 representa grupos de unión que comprenden una cadena hidrocarbonada en los mismos, opcionalmente interrumpida por uno o más grupos amida, en donde típicamente: R1 y R2 comprenden independientemente un grupo alquileno que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y enlaces amida; R3 comprende un grupo alquileno que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; x puede variar entre 1 y 20, o entre 1 y 18, o entre 1 y 16; y puede variar entre 4 y 50, o entre 5 y 45, o entre 8 y 30, z

puede variar entre 1 y 20, oentre 1 y 18, oentre1 y 12;m es 0 o 1.

9. El catéter globo según la reivindicación 8, en donde dicha polimerización se lleva a cabo usando del 15 al 70% en peso del compuesto de fórmula (1) y/o (2) , y una mezcla de compuestos de fórmulas (3) y (4) en un porcentaje en peso global entre el 30 y el 85%, a una temperatura que varía entre 150 y 300ºC, o entre 160 y 280ºC, o entre 180 y 250ºC.

10. El catéter globo según cualquier de las reivindicaciones 7 a 9, en donde dichos compuestos del copolímero en bloque de poliéter-poliamida con una poliamida se pueden obtener mezclando el copolímero en cantidades desde el 10 al 90% en peso, o del 75 al 25%, o del 60 al 40% en peso, con una cantidad de poliamida hasta completar el 100%, en donde típicamente dicha poliamida es poliamida-12.

11. El catéter globo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho globo está hecho de poliamida-12, o en donde dicho globo está hecho de poliésteramida.

12. El catéter globo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho globo está hecho de poliesteramida, en donde dicha poliesteramida se puede describir según la fórmula general:

H- (O-PF-OOC-PA-COO-PF-OOC-PA-CO) n-OH

en donde PA es un segmento poliamida, PF es un segmento diol que comprende segmentos diol diméricos que terminan en OH, y n es un número que varía entre 5 y 20, en donde típicamente el contenido del componente diol en el copolímero poliéster-amida es del 5-50% en peso, del 10 al 30% en peso, o entre el 10 y el 20% en peso de la formulación total.

13. El catéter globo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicho globo tiene una superficie que es hidrofílica o se hidrofiliza por tratamiento de hidrofilización adecuado, y/o en donde paclitaxel está presente en la capa de recubrimiento del catéter globo en cantidades que varían entre 1 y 20 g/mm2, preferiblemente entre 2 y 7 g/mm2, más preferiblemente entre 3 y 5 g/mm2.

14. Un método de recubrir un catéter globo con un fármaco, el dicho método comprende los pasos de:

(a) Proporcionar un globo;

(b) Inflar el dicho globo a una presión predeterminada;

(c) Recubrir el dicho globo inflado del paso (b) con una solución de paclitaxel, en donde dicha solución de 45 paclitaxel comprende urea;

(d) Desinflar el globo recubierto del paso (c) ;

(e) Plegar el globo desinflado del paso (d) cuando está aún húmedo;

(f) Opcionalmente, aplicar al dicho globo plegado una cubierta protectora, o el dicho método comprende

los siguientes pasos: 50 (g) Proporcionar un globo plegado, por ejemplo un globo que tiene 3 o 6 pliegues;

(h) Inflar el dicho globo a una presión predeterminada;

(i) Recubrir el dicho globo inflado del paso (h) con una solución de paclitaxel, en donde dicha solución de paclitaxel comprende urea;

(j) Desinflar el globo recubierto del paso (i) ; 55 (k) Volver a plegar el globo desinflado del paso (d) cuando está aún húmedo;

(l) Opcionalmente, aplicar al dicho globo replegado una cubierta protectora.

15. El método de la reivindicación 14, en donde en el paso (b) o (h) la dicha presión predeterminada es una presión por debajo de la presión RBP del catéter globo, o en donde dicha presión predeterminada está entre 5 60 y 9 baros.

16. El método según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, en donde el dicho catéter globo se desconecta de la fuente de aire presurizado antes del recubrimiento, y/o en donde el dicho paso de inflado (b) o (h) se prolonga durante 20 a 40 segundos, y/o en donde el paso (c) o (i) de recubrimiento se realiza administrando la 12

solución de fármaco sobre la superficie del globo inflado, empezando la administración de la solución desde el medio de la longitud del globo y moviendo hacia un extremo del globo, después al extremo opuesto, mientras que el globo se rota, en donde típicamente el catéter globo se rota a una velocidad desde aproximadamente 5 rpm hasta aproximadamente 30, preferiblemente desde aproximadamente 10 rpm hasta aproximadamente 2

rpm y el tiempo de administración de la solución de fármaco varía desde aproximadamente 10 segundos hasta aproximadamente 500 segundos.

17. El método según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el paso (d) o (j) de desinflado del globo recubierto se logra aplicando vacío a la apertura del catéter globo y/o presionando el globo desde el exterior, y/o en donde el paso (e) o (k) de plegado o de replegado, respectivamente, se realiza en 20 minutos desde el final del paso de recubrimiento (c) , o entre 1 minuto y 10 minutos, o entre 1 minutos y 5 minutos, y/o en donde el paso (f) o (l) se logra insertando sobre al globo replegado una cubierta protectora, típicamente una manga que envuelve la superficie del globo recubierta con el fármaco.

18. El método según la reivindicación 17, en donde el paso (f) o (l) se logra insertando sobre al globo replegado una cubierta protectora, típicamente una manga que envuelve la superficie del globo que se ha recubierto con el fármaco, y en donde dicha manga está hecha de un material de baja fricción que tiene un coeficiente de fricción por debajo del coeficiente de fricción del material del que está hecho el globo, en donde típicamente el dicho material de baja fricción es politetrafluoroetileno (PTFE) .