Derivado de adenina como inhibidor de la PI3K.

Un compuesto con la fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivado de adenina como inhibidor de la PI3K

Esta solicitud reivindica las ventajas de la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 12/503.776, depositada el 15 de julio de 2009, que es una continuación en parte de la Solicitud Internacional Nº PCT/US09/00038, depositada el 5 de enero de 2009 y de la Solicitud Internacional Nº PCT/US09/00042, depositada el 5 de enero de 2009, cada una de las cuales reivindica el beneficio de las Solicitudes Provisionales de EE.UU. con los Números de Serie 61/009.971 depositada el 4 de enero de 2008, 61/194.294 depositada el 26 de septiembre de 2008 y 61/201.146 depositada el 5 de diciembre de 2008. Todas las solicitudes de patente referenciadas anteriormente están incorporadas como referencia al presente documento en su totalidad a todos los efectos.

Antecedentes de la invención La actividad de las células puede regularse mediante señales externas que estimulan o inhiben los acontecimientos intracelulares. En el proceso mediante el cual las señales estimuladoras o inhibidoras son transmitidas hacia y dentro de una célula para desencadenar una respuesta intracelular se denomina transducción de señal. Durante las pasadas décadas se han elucidado cascadas de acontecimientos de transducción de señales y se ha averiguado que juegan un papel clave en una variedad de respuestas biológicas. Se ha averiguado que los defectos en diversos componentes de las rutas de transducción de señales son responsables de un vasto número de enfermedades, incluyendo numerosas formas de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos, enfermedades vasculares y neuronales (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistr y (2007) 14: 2214 -2234) .

Las quinasas representan una clase importante de moléculas de señalización. Las quinasas pueden clasificarse de forma general en quinasas de proteínas y quinasas de lípidos, y ciertas quinasas muestran unas especificidades dobles. Las quinasas de proteínas son enzimas que fosforilan otras proteínas y/o a sí mismas (es decir, autofosforilación) . Las quinasas de proteínas pueden clasificarse de forma general en tres grupos principales basándose en su utilización del sustrato: quinasas de tirosina, que fosforilan predominantemente sustratos sobre residuos de tirosina (por ejemplo, de erb2, del receptor del PDGF, del receptor del EGF, del receptor del VEGF, de src, de abl) , quinasas de serina / treonina, que fosforilan predominantemente sustratos sobre residuos de serina y/o treonina (por ejemplo, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt) y quinasas de especificidad doble, que fosforilan sustratos sobre residuos de tirosina, serina y/o treonina.

Las quinasas de lípidos son enzimas que catalizan la fosforilación de lípidos. Estas enzimas y los fosfolípidos fosforilados resultantes y las moléculas orgánicas biológicamente activas derivadas de los lípidos, juegan un papel en muchos procesos fisiológicos diferentes, incluyendo la proliferación, la migración, la adhesión y la diferenciación celulares. Ciertas quinasas de lípidos están asociadas a la membrana y catalizan la fosforilación de los lípidos contenidos en, o asociados con, las membranas celulares. Algunos ejemplos de dichas enzimas incluyen quinasas de fosfoinosítido (s) (tales como las PI3-quinasas, las PI4-quinasas) , quinasas de diacilglicerol y quinasas de esfingosina.

La ruta de señalización de las quinasas de 3-fosfoinosítido (PI3Ks) es uno de los sistemas con más mutaciones en los cánceres humanos. La señalización de las PI3K también es un factor clave en otras muchas enfermedades de los seres humanos. La señalización de las PI3K está implicada en muchos estados patológicos incluyendo dermatitis alérgica de contacto, artritis reumatoide, artrosis, enfermedad inflamatoria del intestino, trastorno pulmonar obstructivo crónico, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, enfermedades relacionadas con complicaciones diabéticas y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tales como el síndrome coronario agudo.

Las PI3K son miembros de una familia única y conservada de quinasas de lípidos intracelulares que fosforilan el grupo 3’-OH de fosfatidilinositoles o de fosfoinosítidos. La familia de las PI3K comprende 15 quinasas con distintas especificidades de sustrato, patrones de expresión y modos de regulación (Katso et al., 2001) . La clase I de las PI3K (p110α, p110β, p110δ y p110γ) es activada normalmente por las quinasas de tirosina por los receptores acoplados a proteínas G para generar el PIP3, que participa en factores cascada abajo tales como los de la ruta Akt / PDK1, mTOR, las quinasas de la familia Tec y las GTPasas de la familia Rho. Las clases II y III de las PI3-K juegan un papel clave en el tráfico intracelular a través de la síntesis de PI (3) P y de PI (3, 4) P2. Las PIKK son quinasas de proteínas que controlan el crecimiento celular (mTORC1) o monitorizan la integridad genómica (ATM, ATR, DNA-PK y hSmg-1) .

La isoforma delta (δ) de la clase I de las PI3K ha sido implicada, en particular, en varias enfermedades y procesos biológicos. La PI3K δ es expresada principalmente en células hematopoyéticas, incluyendo leucocitos tales como los linfocitos T, células dendríticas, neutrófilos, mastocitos, linfocitos B y macrófagos. La PI3K δ está implicada íntegramente en las funciones del sistema inmunitario de los mamíferos, tales como la función de los linfocitos T, la activación de los linfocitos B, la activación de los mastocitos, la función de las células dendríticas y la actividad de los neutrófilos. Debido a su papel integral en la función del sistema inmunitario, la PI3K δ también está implicada en una diversidad de enfermedades relacionadas con una respuesta inmunitaria indeseable tales como reacciones alérgicas, enfermedades inflamatorias, angiogénesis mediada por inflamación, artritis reumatoide, enfermedades

autoinmunes tales como lupus, asma, enfisema y otras enfermedades respiratorias. Otra clase I de las PI3K implicada en la función del sistema inmunitario incluye la PI3K γ, que juega un papel en la señalización de los leucocitos y ha sido implicada en la inflamación, la artritis reumatoide y en enfermedades autoinmunes tales como el lupus.

Los mediadores cascada debajo de la vía de transducción de señales de las PI3K incluyen la Akt y el objetivo de los mamíferos de la rapamicina (mTOR) . La Akt posee un dominio de homología con la plekstrina (PH) que se une al PIP3, dando lugar a la activación de la quinasa Akt. La Akt fosforila muchos sustratos y es un efector central secuencia debajo de la PI3K en diversas respuestas celulares. Una función importante de la Akt es aumentar la actividad de la mTOR, a través de la fosforilación del TSC2 y de otros mecanismos. La mTOR es una quinasa de serina-treonina relacionada con las quinasas de lípidos de la familia de las PI3K. La mTOR ha sido implicada en una amplia variedad de procesos biológicos que incluyen el crecimiento celular, la proliferación celular, la motilidad y la supervivencia celulares. Se ha notificado una desregulación de la ruta de la mTOR en diversos tipos de cáncer. La mTOR es una quinasa multifuncional que integra factores de crecimiento y señales nutrientes para regular la traducción de proteínas, la captación de nutrientes, la autofagia y la función mitocondrial.

Como tales, las quinasas, particularmente las PI3K, son objetivos primordiales para el desarrollo de fármacos. Sigue existiendo una necesidad de inhibidores de las PI3K adecuados para el desarrollo de fármacos. La presente invención aborda esta necesidad y proporciona las ventajas relacionadas, proporcionando asimismo nuevas clases de inhibidores de quinasas.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la siguiente Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la siguiente Fórmula Ia o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que Fórmula En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto de Fórmula I o Ia proporcionado en este documento. En algunas formas de realización, la composición está en forma líquida, sólida, semisólida, de un gel o de un aerosol.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método ex vivo para la inhibición de una quinasa de fosfatidil inositol-3 (la quinasa PI3) , que comprende: poner en contacto la quinasa PI3 con una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos divulgados en este documento. Por ejemplo, la etapa de poner en contacto implica el uso de uno o más compuestos de cualquiera de las fórmulas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto con la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es el enantiómero S que tiene una pureza enantiomérica de más del 55 %, de más del 80 %, de más del 90 % o de más del 95 %.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una 15 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso en el tratamiento de un trastorno elegido de entre cáncer, trastornos óseos, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, enfermedad del sistema nervioso,

enfermedad metabólica, enfermedad respiratoria, trombosis y enfermedad cardíaca.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso en el tratamiento de un trastorno elegido de entre asma, enfisema, alergia, dermatitis, artritis reumatoide, artrosis inflamatoria, enfermedades inflamatorias del

intestino, trastorno pulmonar obstructivo crónico, psoriasis, esclerosis múltiple, trastornos relacionados con complicaciones diabéticas, lupus eritematoso, esclerodermia, enfermedad del injerto contra el hospedador, reestenosis, aterosclerosis y mastocitosis.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la 30 composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso en el tratamiento del cáncer.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cáncer se elige de entre cáncer de timo, de cerebro, de pulmón, espinocelular, de piel, de ojo, retinoblastoma, melanoma intraocular, de la cavidad oral y orofaríngea, de vejiga, gástrico, de estómago, de páncreas, de vejiga, de mama, cervical, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, de hígado, de ovario, de próstata, colorrectal, de esófago, testicular, ginecológico, de tiroides, del SNC, del SNP, cáncer relacionado con el SIDA, sarcoma de Kaposi y cáncer inducido por virus.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cáncer es una leucemia o un linfoma.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la leucemia se elige de entre leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica de linfocitos T adultos, leucemia linfocítica crónica (CLL) , tricoleucemia, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena crónica (CML) , mieloma múltiple (MM) , síndrome mielodisplásico (MDS) , leucemia por el virus linfótropo humano de tipo 1 (HTLV-1) , mastocitosis y leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el linfoma se elige de entre linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma inmunoblástico de linfocitos B, linfoma microcítico de linfocitos B hendidos, leucemia / linfoma por el virus linfótropo humano de tipo 1 (HTLV-1) , linfoma de linfocitos T adultos, linfoma de las células de la corteza cerebral (MCL) , enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma de linfocitos T periféricos, linfoma de linfocitos T cutáneos, mieloma múltiple y linfoma folicular.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la leucemia es la leucemia linfocítica crónica.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el linfoma es el linfoma no Hodgkin.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el linfoma es el linfoma difuso de linfocitos B grandes.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el linfoma es el linfoma de las células de la corteza cerebral.

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el linfoma es el linfoma de linfocitos T adultos.

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el trastorno es una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmune elegida de entre:

(i) bursitis, lupus, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) , enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) , anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, diabetes sacarina (de tipo 1) , síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS) , enfermedad de Hashimoto, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso, miastenia gravis, síndrome opsoclono-mioclono (OMS) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, artrosis, uveorretinitis, pénfigo, periartritis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune cálida, granulomatosis de Wegener, alopecia universal, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonía, sarcoidosis, esclerodermia, colitis ulcerosa, vitíligo, vulvodinia, apendicitis, arteritis, artritis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, corioamnionitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatomiositis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis, ileítis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, omfalitis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis y vulvitis;

(ii) rinitis alérgica perenne, mesenteritis, peritonitis, acrodermatitis, angiodermatitis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, eritema multiforme, intertrigo, síndrome de Stevens Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, alergia cutánea, reacción alérgica grave / anafilaxia, granulomatosis alérgica, conjuntivitis alérgica, coriorretinitis, queratoconjuntivitis infecciosa, queratoconjuntivitis, oftalmía del neonato, tracoma, inflamación ocular, blefaroconjuntivitis, pericoronitis, rinofaringitis, sialadenitis, inflamación del sistema musculoesquelético, enfermedad de Still de aparición adulta, enfermedad de Behcet, condrocalcinosis, dactilitis, síndrome de Felty, gota, artritis infecciosa, enfermedad de Lyme, artrosis inflamatoria, periartritis, infección por el virus de Ross River, síndrome de distrés respiratorio agudo, bronquitis aguda, sinusitis aguda, rinitis alérgica, asma, asma resistente grave, pleuritis, rinitis alérgica primaveral, estados asmáticos, traqueobronquitis, serositis, neuromielitis óptica, infección por poliovirus, síndrome de Alport, balanitis, orquitis del epidídimo, glomeruloesclerosis segmental focal, glomerulonefritis, nefropatía por IgA (enfermedad de Berger) , orquitis, parametritis, enfermedad inflamatoria pélvica, pielitis, pielocistitis, hiperuricemia, aortitis, quilopericarditis, síndrome de Dressler,

endarteritis, arteritis temporal extracraneal, arteritis asociada al VIH, arteritis temporal intracraneal, enfermedad de Kawasaki, linfangioflebitis, enfermedad de Mondor y periarteritis; y

(iii) yeyunitis, mucositis, esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis no vírica, pancreatitis autoinmune, perihepatitis, reservoritis, colitis pseudomembranosa, rectosigmoiditis, salpingoperitonitis, sigmoiditis, esteatohepatitis, síndrome de Churg Strauss, proctitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable, inflamación gastrointestinal, enterocolitis aguda, anusitis, necrosis de Balser, diverticulitis, enterohepatitis, esofagitis eosinofílica, esofagitis, enteritis hemorrágica, infección por virus de hepatitis, hepatocolangitis, gastritis hipertrófica, ileocecitis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, psoriasis, artritis psoriática, lupus (cutáneo / sistémico / nefritis) , SIDA, agammaglobulinemia, complejo relacionado con el SIDA, enfermedad de Brutons, síndrome de Chediak Higashi, inmunodeficiencia variable común, síndrome de DiGeorge, disgammaglobulinemia, inmunoglobulinodeficiencia, síndrome de Job, síndrome de Nezelof, trastorno bactericida fagocítico, síndrome de Wiskott Aldrich, asplenia, elefantiasis, esplenomegalia, linfadenopatía, linfedema, linfocele, síndrome de Nonne Milroy Meige, enfermedad del bazo, esplenomegalia, timoma, enfermedad del timo, perivasculitis, pleuropericarditis, poliarteritis nodosa, tromboangitis, tromboangitis obliterante, tromboendocarditis, tromboflebitis y EPOC.

18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en el que la enfermedad inflamatoria o autoinmune es el asma.

19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en el que la enfermedad inflamatoria o autoinmune es la artritis reumatoide.

20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso en la mejora de los síntomas asociados con la artritis reumatoide eligido de entre uno más de una reducción en el edema de las articulaciones, una reducción en los niveles séricos anti-colágeno, una reducción en la resorción ósea, una reducción en el daño al cartílago, una reducción en el pannus y una reducción en la inflamación.

21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.

22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la enfermedad respiratoria se elige de entre asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , bronquitis crónica, enfisema y bronquiectasia.

23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 22, en el que se va a administrar un segundo agente terapéutico en el tratamiento.

24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el segundo agente terapéutico que se va a administrar en el tratamiento es un agente quimioterapéutico.

25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el agente quimioterapéutico se elige de entre inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis, antiandrógenos, agentes alquilantes, sulfonatos de alquilo, aziridinas, etileniminas, metilamelaminas, mostazas nitrogenadas, nitrosureas, antimetabolitos, análogos del ácido fólico, análogos de purina, reponedores de ácido fólico, taxanos, agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción hormonal sobre los tumores, antiestrógenos, antiandrógenos, agonistas de la LHRH, terapias fotodinámicas, nitrosureas, sulfonatos de alquilo, triazenos, compuestos que contienen platino, alcaloides de la vinca, taxoides, epipodofilinas, inhibidores de la DHFR, inhibidores de la deshidrogenasa de IMP, inhibidores de la reductasa de ribonucleótidos, análogos de uracilo, análogos de citocina, análogos de purina, análogos de la vitamina D, inhibidores de la isoprenilación, neurotoxinas dopaminérgicas, inhibidores de ciclo celular, inhibidores del MDR, inhibidores de la ATPasa de Ca2+, inhibidores de la quinasa de tirosina, inhibidores del proteasoma e inhibidores de la mTOR.

26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el agente quimioterapéutico se elige de entre el grupo que consiste en imatinib, bortezomib, bicalutamida, adriamicina, tiotepa, ciclofosfamida, busulfano, improsulfano, piposulfano, benzodopa, carbocuona, meturedopa, uredopa, altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosfaoramida trimetilolomelamina, clorambucilo,

clornafazina, ifosfamida, mecloretamina, óxido de clorhidrato de mecloretamina, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo, clorozotocina, fotemustina, nimustina, ranimustina, antibióticos tales como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, daunorubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxoL-norleucina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina, 5-fluorouracilo (5-FU) , pteropterina, trimetrexato, denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didaoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona, aminoglutetimida, mitotano, trilostano, ácido frolínico, aceglatona, aldofosfamida, glicosida, ácido aminolevulínico, amsacrina, bestrabucilo, bisantreno, edatraxato, defofamina, demecolcina, diazicuona, elfomitina, acetato de eliptinio, etoglucida, nitrato de galio, lentinano, lonidamina, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, nitracrina, pentostatina, fenamet, pirarrubicina, ácido podofilínico, 2-etilhidrazida, procarbazina, polisacárido K, razoxano, sizofiran, espirogermanio, ácido tenuazónico, triazicuona, 2, 2’, 2"-triclorotrietilamina, uretano, manomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobromano, gacitosina, arabinósido ("Ara-C") , paclitaxel, docetaxel, ácido retinoico, esperamicinas, raloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona, toremifeno, flutamida, nilutamida, leuprolida, goserrelina, 6-tioguanina, mercaptopurina, cisplatino, carboplatino, vinblastina, platino, mitomicina C, vinaristina, vinorrelbina, navelbina, novantrona, tenipósido, daunomicina, aminopterina, xeloda, ibandronato, camptotecina-11 (CPT-11) , inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000, difluorometilornitina (DMFO) , tamoxifeno, megestrol, leuprolida, flutamida, vertoporfina (BPD-MA) , ftalocianina, fotosensibilizante Pc4, demetoxihipocrelina A (2BA-2-DMHA) , estramustina, carmustina (BCNU) , lomustina (CCNU) , treosulfano, dacarbazina, temozolomida, oxaliplatino, vindesina, DHA-paclitaxel, taxoprexina, PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, xiotax, ANG1005, paclitaxel-EC-1, paclitaxel conjugado con glucosa, etopósido, fosfato de etopósido, topotecan, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecan, irinotecan, crisnatol, mitomicina C, diclorometotrexato, edatrexato, tiazofurina, ribavirina, EICAR, hidroxiurea, deferoxamina, 5-fluorouracilo (5-FU) , ratitrexed, tegafururacilo, capecitabina, arabinósido de citosina, fludarabina, mercaptopurina tioguanina, EB 1089, CB 1093, KH 1060, lovastatina, ión 1-metil-4-fenilpiridinio, estaurosporina, actinomicina D, dactinomicina, bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina, doxorrubicina, doxorrubicina liposómica pegilada, epirrubicina, pirarrubicina, verapamilo, tapsigargina, talidomida, lenalidomida, axitinib (AG013736) , bosutinib (SKI-606) , cediranib (AZD2171) , dasatinib (BMS-354825) , erlotinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib (CEP-701) , neratinib (HKI-272) , nilotinib, semaxanib, sunitinib SU11248, toceranib, vandetanib (ZD6474) , vatalanib (PTK787, PTK/ZK) , trastuzumab, bevacizumab, rituximab, cetuximab, panitumumab, ranibizumab, sorafenib, everolimus, alemtuzumab, gemtuzumab, ozogamicin, temsirolimus, ENMD-2076, PCI-32765, AC220, dovitinib lactato (TKI258, CHIR-258) , BIBW 2992, SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120, AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, tivozanib (A-951) , OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, rapamicina, ridaforolimus, AP23573, AZD8055, BEZ235, BGT226, XL765, PF-4691502, GDC0980, SF1126, OSI-027, oblimersen, gemcitabina, leucovorina, pemetrexed, prednisolona, dexametasona, campatecina, plicamicina, asparraginasa, metopterina, porfiromicina, leurosidina, leurosina, trabectedina, procarbazina, discodermolida y hexametil melamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el segundo agente terapéutico se elige de entre

(i) un agente que inhibe la producción o la actividad de la IgE, o

(ii) un fármaco antiinflamatorio, o

(iii) anticoagulantes, o

(iv) un agente bioterapéutico, o

(v) un broncodilatador, o

(vi) un agente antiangiogénico, o

(vii) un agente diurético, o

(viii) una hormona o un péptido o una proteína terapéutica, o

(ix) terapia de radiación, o

(x) un anticuerpo terapéutico.

28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que

(i) el agente que inhibe la producción o la actividad de la IgE se elige de entre TEI-9874, ácido 2- (4- (6ciclohexiloxi-2-naftiloxi) fenilacetamida) benzoico, rapamicina, análogos de la rapamicina, inhibidores de la TORC1, inhibidores de la TORC2, anticuerpos anti-IgE, omalizumab y TNX-901; o

(ii) el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se elige de entre ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, nabumetona, tolmetina, un corticosteroide, prednisona, cloroquina e hidroxicloroquina; o

(iii) el anticoagulante se elige de entre ácido acetilsalicílico, heparina y cumadina; o

(iv) el agente bioterapéutico se elige de entre factor de necrosis tumoral, interferón α, interferón γ, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, GM-CSF, Herceptina (trastuzumab) , T-DM1, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, rituximab y

tositumomab; o

(v) el broncodilatador se elige de entre efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina o (-) -4-amino-3, 5-dicloro-a-[[[6-[2- (2-piridinil) etoxi]hexil]-amino]metil] bencenometanol; o

(vi) el agente antiangiogénico se elige de entre inhibidores de la MMP-2 (metaloproteinasa de la matriz 2) , inhibidores de la MMP-9 (metaloproteinasa de la matriz 9) e inhibidores de la COX-II (ciclooxigenasa II) ; o (vii) el agente diurético se elige de entre amilorida, anticolinérgicos, ipratropio, atropina y oxitropio; o (viii) la hormona o el péptido o la proteína terapéutica se elige de entre cortisona, hidrocortisona, prednisolona, xantinas, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina, teofilina, insulina y glucagón; o (ix) la terapia de radiación se elige de entre terapia con haz externo, terapia de radiación interna, radiación con implantes, radiocirugía estereotáctica, terapia de radiación sistémica, radioterapia o braquiterapia intersticial permanente o temporal.

29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 4, para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el segundo agente terapéutico es un anticuerpo terapéutico elegido de entre cetuximab, panitumumab, trastuzumab, rituximab, tositumomab, alemtuzumab, bevacizumab, gemtuzumab, un anticuerpo anti-CD20 y un anticuerpo antireceptor de la quinasa de tirosina.