Compuestos metálicos mixtos para el tratamiento de hiperfosfatemia.

Una composición farmacéutica que comprende

(a) un compuesto metálico mixto según la fórmula (I) MII 1-aMIII a (I)

en la que MII es Mg (II);

MIII 10 es al menos un metal trivalente; y

0,98 >a ≥ 0,7;

el compuesto contiene al menos un anión n-valente An- tal que el compuesto es de carga neutra y el compuesto metálico mixto comprende menos del 15 % de sales solubles en agua en peso del compuesto metálico mixto después del secado; y

(b) un vehículo, diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Compuestos metálicos mixtos para el tratamiento de hiperfosfatemia Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos metálicos mixtos que tienen actividad farmacéutica, especialmente como aglutinantes de fosfato. También se extiende a métodos de fabricación de aquellos compuestos, además de a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Se refiere además a su uso farmacéutico.

Antecedentes de la invención Históricamente, los aglutinantes de fosfato incluían sales de aluminio. Sin embargo, se encontró que el uso de sales de aluminio producía complicaciones tóxicas debido a la acumulación de aluminio, por ejemplo, reducción en la producción de hemoglobina, alteración en la reparación y producción natural de hueso y posible alteración de la función neurológica/cognitiva. Se propusieron otros compuestos de aluminio tales como hidróxido de óxido de aluminio microcristalino (bohemita) y ciertas hidrotalcitas para este uso, tal como se desvela en Ookubo et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (noviembre de 1992) , 81 (11) , 1139-1140. Sin embargo, estos tienen los mismos inconvenientes.

El carbonato cálcico o el acetato de calcio ahora se usan normalmente como aglutinantes de fosfato. Sin embargo, éstos tienen el inconveniente de que tienden a promover hipercalcemia mediante la absorción de altas cantidades de calcio ingerido y se asocian a calcificación cardiovascular acelerada que puede producir graves efectos secundarios. Por consiguiente, se requiere una frecuente monitorización de los niveles de calcio en suero durante la terapia con aglutinantes de fosfato basados en calcio. La iniciativa para la calidad de los resultados de la insuficiencia renal de la Fundación Nacional del Riñón sugiere limitar el uso de sales basadas en calcio (Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease, Guide 5, pg 1 pt 5.5) . Por tanto, esfuerzos recientes se han centrado en el desarrollo de aglutinantes de fosfato libres de calcio. Más recientemente, se han usado carbonato de lantano y HCl de sevelámero como aglutinantes de fosfato libres de calcio. El clorhidrato de sevelámero es un clorhidrato de polialilamina reticulado con hidrogel no absorbido que absorbe agua, pero debido a su estructura también se une a ciertas vitaminas liposolubles y ácidos biliares y, por tanto, se informó en V. Autissier et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 96, No 10, October 2007, que requerían grandes dosis para ser eficaz debido a que tiene una mayor tendencia a que el fosfato unido sea desplazado por estos aniones competidores. Una alta carga de píldoras y/o comprimidos grandes frecuentemente está asociada al mal cumplimiento del paciente y este tipo de producto también se considera relativamente caro con respecto a sus equivalentes de calcio. El sevelámero también se ha asociado a efectos adversos gastrointestinales (GI) . A.J. Hutchison et al., Drugs 2003; 63 (6) , 577-596.

El carbonato de lantano es un nuevo aglutinante de fosfato que se ha mostrado que es tan eficaz como el carbonato cálcico con menor incidencia de hipercalcemia. La administración a largo plazo de lantano, un elemento de las tierras raras, continúa planteando cuestiones de seguridad con respecto a la posible acumulación de un metal de las tierras raras en el tejido del cuerpo que puede potenciarse en insuficiencia renal -Tilman B Druke, Seminars in Dialysis, Volume 20, Issue 4 page 329-332 July/August 2007.

Muchas preparaciones inorgánicas conocidas para el tratamiento de hiperfosfatemia son aglutinantes de fosfato eficaces solo durante un intervalo de pH limitado. Además, aglutinantes particularmente alcalinos podrían tamponar el pH del estómago hasta un alto nivel al que no tendrían capacidad de unión de fosfato.

Para vencer los inconvenientes asociados al aluminio y también los problemas de eficacia durante un intervalo de pH limitado, el documento WO-A-99/15189 desvela el uso de compuestos metálicos mixtos que están libres de aluminio y que tienen una capacidad de unión de fosfato de al menos el 30 % en peso del peso total del fosfato presente, durante un intervalo de pH de 2-8.

Normalmente, tales compuestos metálicos mixtos pueden contener hierro (III) y al menos uno de magnesio, calcio, lantano y cerio. Preferentemente, también contienen al menos uno de aniones hidroxilo y carbonato y opcionalmente adicionalmente al menos uno de sulfato, nitrato, cloruro y óxido. Sin embargo, los compuestos metálicos mixtos del documento WO-A-99/15189 pueden liberar algo de su contenido de magnesio en forma soluble aumentando los niveles de magnesio en suero (hipermagnesemia) .

El documento PCT/GB2006/000452 desvela que la liberación de metal divalente, por ejemplo magnesio, asociada al uso farmacéutico de compuestos del documento WO-A-99/15189 puede reducirse significativamente por el tratamiento térmico de un compuesto metálico mixto adecuado, por ejemplo, un hidróxido de doble capa o un compuesto que tiene una estructura de hidrotalcita. Sin embargo, el metal divalente, aunque está en una forma más resistente al ácido que la estructura de hidrotalcita sin tratar, todavía comprende cantidades suficientes de la forma de metal divalente para que éstas sean posiblemente liberadas bajo condiciones ácidas extremas tales como aquellas normalmente encontradas en un estómago vacío.

Seida et al. (Water Research 36 2002 1306-1312) desvelan que la unión de fosfato por hidróxidos de doble capa que contienen hierro aumenta a un valor de pH mantenido a pH 6, 86 debido a una combinación de intercambio aniónico, además de precipitación o coagulación de la unión del ión metálico divalente liberado con fosfato. Este compuesto se separó de la disolución de fosfato con el fin de determinar la concentración de fosfato residual en la disolución. El

compuesto aislado no se secó o molió y no estuvo previsto para su uso como un nuevo aglutinante de fosfato. Además, el compuesto ya estaba parcialmente unido a fosfato, reduciéndose así los sitios restantes disponibles para la unión de fosfato adicional. Además, la enseñanza de Seida et al. sugiere que la presencia de magnesio en los compuestos metálicos mixtos desempeña una parte importante en producir precipitación suficiente y aumentar la unión de fosfato.

J. Das et al. enseñan que los hidróxidos de doble capa se disuelven cada vez más a valores de pH inferiores a 6 con una disminución adicional en la unión de fosfato. Ookubo et al. (Langmuir 1993, 9, 1418-1422) enseñan que los hidróxidos de doble capa (denominados hidrotalcitas) son solubles en medios ácidos fuertes y solo deben usarse como fármacos cuando la hidrotalcita se proteja por un recubrimiento entérico resistente a los ácidos. Sin embargo,

los fármacos con recubrimiento entérico serían resistentes a los ácidos, además de ser resistentes a la unión de fosfato. Además, Ookubo y Shin et al., Wat. Sci. Tech. 1996, Vol 34, No1-2, page 161-168, enseñan que los materiales de tipo carbonato de hidrotalcita no son fácilmente sustituidos por otros aniones y que las hidrotalcitas que comprenden cloro deben usarse para la unión del fosfato.

J. Das et al., Applied Clay Science 32 2006 252-260, desvelan compuestos de hidróxido de capas mixtas de magnesio y aluminio con un intervalo de metal divalente:trivalente de 2:1 a 4:1, en los que la unión de fosfato disminuye con relación creciente de metal divalente:trivalente. Se cree que la mayor cantidad del metal trivalente aumenta la unión de fosfato debido a que crea una mayor carga neta positiva sobre la capa de hidróxido en comparación con muestras con menos del metal trivalente. Sin embargo, los ejemplos descritos en Das et al.

enseñan relaciones molares de metal divalente:trivalente no inferiores a 2:1. Además, Rives et al., Layered Double Hydroxides Present and Future, enseñan que el límite inferior preferido es 2:1 y no superando una relación inferior a 1:1. Los compuestos metálicos mixtos agotados en Mg de relaciones divalente:trivalente inferiores a 2:1 se prepararon en el laboratorio de los presentes inventores tanto mediante modificación de los métodos de coprecipitación como de precipitación descritos en el documento WO-A-99/15189 controlando el pH a un pH inferior 30 (es decir, valor de pH de 5) durante la etapa de reacción, que es a diferencia de la enseñanza del documento WO-A99/15189 que describe un intervalo de pH óptimo de 10-10, 5. Alternativamente, los compuestos metálicos mixtos del documento WO-A-99/15189 se trataron después de la etapa de reacción de precipitación (es decir, post-síntesis) , con un agente de agotamiento. Se prefiere el tratamiento de compuestos metálicos mixtos del documento WO-A99/15189 que contienen... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto metálico mixto según la fórmula (I)

MII 1-aMIII a (I)

en la que MII es Mg (II) ;

MIII es al menos un metal trivalente; y 0, 98 >a ≥ 0, 7; el compuesto contiene al menos un anión n-valente An-tal que el compuesto es de carga neutra y el compuesto metálico mixto comprende menos del 15 % de sales solubles en agua en peso del compuesto metálico mixto después del secado; y

(b) un vehículo, diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto metálico mixto de fórmula (IV)

[MII 1-aMIII aOb (OH) d] (An-) c.zH2O (IV)

en la que MII es Mg (II) ; MIII es al menos un metal trivalente seleccionado de Mn (III) , Fe (III) , La (III) y Ce (III) ; y An-es al menos un anión n-valente y en el que al menos un anión es carbonato; 0, 98 >a ≥ 0, 7;

0 ≤ b ≤ 2, el valor de c para cada anión se determina por la necesidad de neutralidad de carga como se expresa por la fórmula 2+ a -2b -d -cn =0;y 0 ≤ d ≤ 2. 0<z ≤ 5.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que b=0.

4. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto metálico

mixto tiene uno o ambos de un tamaño de partícula d90 inferior a 200 micrómetros y un área superficial superior a 35 10 m2/g.

5. Un compuesto metálico mixto para su uso como un medicamento, en el que el compuesto metálico mixto es de fórmula (I)

MII

1-aMIII a (I)

en la que MII es Mg (II) ; MIII es al menos un metal trivalente; y 0, 98 >a ≥ 0, 7;

el compuesto contiene al menos un anión n-valente An-tal que el compuesto es de carga neutra y el compuesto metálico mixto comprende menos del 15 % de sales solubles en agua en peso del compuesto metálico mixto después del secado.

6. Un compuesto metálico mixto para su uso como un medicamento según la reivindicación 5, en el que el 50 compuesto metálico mixto de fórmula (IV)

[MII 1-aMIII aOb (OH) d] (An-) c.zH2O (IV)

en la que MII es Mg (II) ;

MIII es al menos un metal trivalente seleccionado de Mn (III) , Fe (III) , La (III) y Ce (III) ; y An-es al menos un anión n-valente y en el que al menos un anión es carbonato; 0, 98 >a ≥ 0, 7; 0 ≤ b ≤ 2, el valor de c para cada anión se determina por la necesidad de neutralidad de carga como se expresa por la 60 fórmula2+a-2b-d-cn=0;y 0 ≤ d ≤ 2. 0<z ≤ 5.

7. Uso de un compuesto metálico mixto en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una 65 cualquiera de hiperfosfatemia, insuficiencia renal, hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidismo, acromegalia no

tratada aguda, enfermedad renal crónica y sobremedicación de sales de fosfato, en el que el compuesto metálico mixto es de fórmula (I)

MII 1-aMIII a (I)

en la que MII es Mg (II) ; MIII es al menos un metal trivalente; y 0, 98 >a ≥ 0, 7; el compuesto contiene al menos un anión n-valente An-tal que el compuesto es de carga neutra y el

compuesto metálico mixto comprende menos del 15 % de sales solubles en agua en peso del compuesto metálico mixto después del secado.

8. Un uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto metálico mixto de fórmula (IV)

[MII 1-aMIII aOb (OH) d] (An-) c.zH2O (IV)

en la que MII es Mg (II) ; MIII es al menos un metal trivalente seleccionado de Mn (III) , Fe (III) , La (III) y Ce (III) ; y An-es al menos un anión n-valente y en el que al menos un anión es carbonato;

0, 98>a ≥ 0, 7; 0 ≤ b ≤ 2, el valor de c para cada anión se determina por la necesidad de neutralidad de carga como se expresa por la fórmula 2+ a -2b -d -cn =0;y 0 ≤ d ≤ 2

0<z ≤ 5.

9. El uso según la reivindicación 8, en el que b=0.

10. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el compuesto metálico mixto tiene uno o 30 ambos de un tamaño de partícula d90 inferior a 200 micrómetros y un área superficial superior a 10 m2/g.

11. Un compuesto metálico mixto de fórmula (III)

MII

1. aMIII a (OH) dAn-c.zH2O (III)

en la que MII es Mg (II) ; MIII es al menos un metal trivalente seleccionado de Mn (III) , Fe (III) , La (III) y Ce (III) ; y An-es al menos un anión n-valente y en el que al menos un anión es carbonato; 0, 98 >a ≥ 0, 7;

el valor de c para cada anión se determina por la necesidad de neutralidad de carga como se expresa por la fórmula 2+ a -d -cn =0; y Σcn < 0, 9a; 0 ≤ d ≤ 2; 0<z ≤ 5

y el compuesto metálico mixto comprende menos del 15 % de sales solubles en agua en peso del compuesto metálico mixto después del secado.

12. Un compuesto metálico mixto según la reivindicación 11, en el que 0, 95 > a > 0, 7.

13. Un compuesto metálico mixto según la reivindicación 11, en el que 0, 9 > a > 0, 7.

14. Un compuesto metálico mixto según la reivindicación 11, en el que 0, 85 > a > 0, 7.

15. Un compuesto metálico mixto según una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 u 11 a 14, en el que el

compuesto metálico mixto tiene uno o ambos de un tamaño de partícula d90 inferior a 200 micrómetros y un área superficial superior a 10 m2/g.

16. Un proceso para la producción de un compuesto metálico mixto agotado en magnesio de fórmula (IV)

[MII 1-aMIII aOb (OH) d] (An-) c.zH2O (IV)

en laque0, 98 > a ≥ 0, 7; comprendiendo el proceso las etapas de:

a) poner en contacto un compuesto de fórmula (IV)

[MII 1-aMIII aOb (OH) d] (An-) c.zH2O (IV)

en laque0 <a ≤ 0, 4;

con un ácido, un agente quelante o una mezcla de los mismos; y

b) opcionalmente someter el compuesto resultante a tratamiento térmico en la que MII es Mg (II) ;

MIII es al menos un metal trivalente seleccionado de Mn (III) , Fe (III) , La (III) y Ce (III) ; y

An-es al menos un anión n-valente y en el que al menos un anión es carbonato;

≤ b ≤ 2;

el valor de c para cada anión se determina por la necesidad de neutralidad de carga como se expresa por la 10 fórmula2+a-2b-d-cn=0;y

≤ d ≤ 2;

0<z ≤ 5.

17. Una composición farmacéutica que comprende 15

(a) un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, y

(b) un vehículo, diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto metálico mixto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15 para su uso 20 como un medicamento.

19. Uso de un compuesto metálico mixto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una cualquiera de hiperfosfatemia, enfermedad metabólica de los huesos, síndrome metabólico, insuficiencia renal, hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidismo,

acromegalia no tratada aguda, enfermedad renal crónica (ERC) , problemas de los huesos graves, calcificación de tejido blando, hiperparatiroidismo secundario, sobremedicación de sales de fosfato y otras afecciones que requieren control de la absorción de fosfato.

20. Una dosis unitaria que comprende una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 17, o un compuesto metálico mixto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 u 11 a 15.