Composiciones para el tratamiento de enfermedades neoplásicas.

Composición farmacéutica sólida para la administración oral que comprende un taxano sustancialmente amorfo,

un soporte hidrófilo y un tensioactivo, en donde el taxano, el soporte y el tensioactivo tienen la forma de una dispersión sólida, y en donde la relación de taxano con respecto al soporte está entre 2,5:97,5 peso/peso y 1:9 peso/peso.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2008/002854.

Solicitante: STICHTING HET NEDERLANDS KANKER INSTITUUT.

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: PLESMANLAAN 121 1066 CX AMSTERDAM PAISES BAJOS.

Inventor/es: SCHELLENS, JOHANNES, HENRICUS, MATTHIAS, NUIJEN,BASTIAAN, BEIJNEN,JACOB HENDRIK, MOES,JOHANNES.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/337 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos de cuatro eslabones, p. ej. taxol.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61K9/14 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61K9/19 A61K 9/00 […] › liofilizados.
  • A61K9/48 A61K 9/00 […] › Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

PDF original: ES-2535401_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones para el tratamiento de enfermedades neoplásicas

La presente invención hace referencia a composiciones farmacéuticas. En particular, aunque no exclusivamente, hace referencia a composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades neoplásicas.

La administración de fármacos de forma oral proporciona una serie de ventajas. La disponibilidad de un fármaco anticancerígeno es importante cuando el tratamiento debe ser aplicado de forma crónica para que posea una efectividad óptima, por ejemplo los pro-fármacos (por ejemplo, capecitabina) y fármacos de 5-fluorouracilo (5-FU) que interfieren en las vías de transducción de señal o con el proceso de angiogénesis [1], Además, los fármacos orales pueden ser administrados a pacientes externos o domiciliarios, aumentando la conveniencia y calidad de vida del paciente, y posiblemente disminuyendo los costes al reducir las admisiones hospitalarias [2], Por lo tanto, resulta ventajoso intentar administrar fármacos anticancerígenos por vía oral.

En general, la administración de fármacos por vía oral es conveniente y práctica. Sin embargo, la mayoría de los fármacos anticancerígenos presentan, desafortunadamente, una biodisponibilidad baja y variable [1]. Ejemplos típicos son los ampliamente utilizados taxanos, docetaxel y paclitaxel, que tienen una biodisponibilidad oral de menos del 1% [3, 4], Otros diversos agentes anticancerígenos con una biodisponibilidad más elevada, manifiestan una variabilidad más elevada. Entre los ejemplos se incluyen los inhibidores de la topoisomerasa I, alcaloides la vinca, y mitoxantrona [1, 5, 6], En vista de la ajustada ventana terapéutica, la biodisponibilidad variable puede acarrear como resultado una toxicidad imprevista o una disminución en la eficacia cuando no se logran niveles plasmáticos terapéuticos. Hellriegel et al. demostraron en un estudio que los niveles plasmáticos después de una administración por vía oral son, generalmente, más variables que después de una administración por vía i.v. [7], La biodisponibilidad adecuada es importante cuando el periodo de exposición del fármaco es un determinante principal de la terapia anti-cancerígena [8]. La biodisponibilidad oral adecuada es también importante para prevenir las concentraciones locales del fármaco en el tracto gastrointestinal que pueden causar toxicidad local.

Chen et al. [95] dirigieron experimentos para intentar mejorar la solubilidad del fármaco anticancerígeno docetaxel para mejorar su biodisponibilidad. Chen et al. intentaron utilizar dispersiones sólidas de docetaxel con diversos soportes, concretamente monoestearato de glicerilo, PVP-K3 o poloxámero 188. Chen et al. observaron que el poloxámero 188 aumentó la solubilidad del docetaxel hasta aproximadamente 3,3pg/ml después de 2 minutos (en una prueba de disolución estándar) y hasta un máximo de aproximadamente 5,5pg/ml después de aproximadamente 12 minutos, cuando se utilizó una relación de docetaxel con respecto a poloxámero del 5:95. La PVP-K3 sólo aumentó la solubilidad del docetaxel hasta aproximadamente ,8pg/ml después de 2 minutos y hasta un máximo de aproximadamente 4,2 pg/ml después de aproximadamente 3 minutos. El monoestearato de glicerol apenas aumentó significativamente la solubilidad del docetaxel. Por tanto, la tasa de solubilidad y disolución de docetaxel no se incrementó a un nivel particularmente elevado.

Existe una cantidad importante de mecanismos que pueden explicar la variable y/o baja biodisponibilidad oral de los fármacos anticancerígenos, tales como una elevada afinidad con los transportadores de fármacos en el tracto gastrointestinal, lo que limita la absorción, y una elevada eliminación del fármaco mediante el metabolismo extenso en el intestino y/o en el hígado (efecto del primer paso) [1, 4, 9]. Otros factores importantes incluyen inestabilidad estructural y solubilidad limitada del fármaco en los fluidos gastrointestinales, interacciones fármaco-fármaco y fármaco-alimentos, trastornos de motilidad, trastornos obstructivos, existencia de náusea y vómitos o toxicidad local en el tracto gastrointestinal.

Con respecto a los transportadores de fármacos y enzimas metabólicas que afectan a la biodisponibilidad de los fármacos orales, se ha especulado que el principal transportador de fármacos y principales enzimas metabólicas responsables de la baja/variable biodisponibilidad de los fármacos anticancerígenos son las isoenzimas glicoproteína P (P-gp) y citocromo P45 (CYP).

La glicoproteína P (P-gp) es un transportador de múltiples fármacos que se encuentra enlazado a la membrana que funciona como un transporte dependiente de energía o como una bomba de eflujo para disminuir la acumulación intracelular de fármacos, exportando xenobióticos de la célula. La P-gp ha sido identificada en tejidos normales con una función excretora tal como la membrana canalicular biliar de hepatocitos, la membrana luminal de las células endoteliales en la barrera hematoencefálica y barrera hematotesticular, membrana apical de los trofoblastos sincitiales de la placenta, la membrana apical epitelial del intestino, y los túbulos renales proximales. La P-gp puede poseer una función importante como barrera en la protección de tejidos contra xenotoxinas [9-12].

Se cree que la P-gp evita que determinados compuestos farmacéuticos crucen las células de la mucosa del intestino delgado y, por lo tanto, que sean absorbidos en la circulación sistémica. Se ha mostrado en estudios clínicos que una amplia gama de fármacos con diversas características fisicoquímicas y actividad farmacológica, tales como verapamilo, quinidina, y ciclosporina A (CsA) y los nuevos bloqueantes activos GF12918 (elacridar), LY335979

(zosuquidar), y R11933 modulan la P-gp [13-18], Los mecanismos por los cuales los moduladores de P-gp pueden influenciar la farmacocinética del fármaco anticancerígeno después de su administración por vía i.v., son la competición por el metabolismo intestinal o del hígado mediado por citocromo, inhibición de la excreción billar mediada por P-gp, transporte Intestinal, e inhibición de la eliminación renal [19, 2], Únicamente se han realizado unos pocos estudios posibles aleatorizados combinando un agente anticancerígeno con o sin un modulador. Estos estudios revelaron que fueron necesarias reducciones de la dosis del fármaco anticancerígeno, cuando se combinaba con un modulador, para evitar una toxicidad grave relacionada con el fármaco. Además, estos estudios no mostraron ningún beneficio en la combinación de un fármaco anticancerígeno con un modulador en cuanto a la supervivencia [21-23],

Para muchos fármacos anticancerígenos, el citocromo P45 (CYP) es el principal sistema enzimático oxidativo de metabolización de fármacos. Las isoenzimas CYP se expresan de forma elevada en el hígado y los intestinos, pero se desconoce la contribución exacta de cada isoenzima en el metabolismo de los fármacos. Se reconoce que la extracción intestinal por parte de este sistema enzimático juega un papel importante en la limitación de la biodisponibilidad oral de los fármacos [31]. En los humanos existen cuatro enzimas funcionales identificadas CYP3A que son las enzimas metabolizadoras de fármacos predominantes y representan aproximadamente el 3% de la expresión del CYP hepático y más del 7% de la expresión del CYP intestinal [24, 3, 32, 33],

Algunos moduladores de P-gp también parecen ser sustratos para CYP3A, una isoenzima del sistema CYP. El solapamiento en la selectividad de los sustratos para P-gp y CYP3A, combinado con la localización de sus tejidos, sugiere que estas dos proteínas cooperan y constituyen una barrera de absorción contra xenobióticos tóxicos [24- 26], Cummins et al. han confirmado este hecho y han mostrado que la P-gp puede afectar el metabolismo intestinal del fármaco (especialmente la isoenzima CYP3A4) controlando el acceso de un fármaco al sistema enzimático de metabolización intracelular [27].Por lo tanto, parece que el CYP3A y la P-gp pueden tener una función en la biodisponibilidad oral limitada y/o variable de los fármacos de sustrato compartido en los intestinos.

Los taxanos, paclltaxel y docetaxel, han demostrado tener actividad anticancerígena en diversos tipos de tumores (por ejemplo, cáncer de mama, de ovarios, de cabeza y cuello, y cáncer de pulmón no microcítico [NSCLC, por sus siglas en inglés]). Actualmente, los fármacos se administran por vía intravenosa en diferentes dosificaciones y pautas posológicas [34], Sin embargo, en las formulaciones orales, los taxanos presentan una biodisponibilidad muy baja. Se especula que esto es debido a la acción de la P-gp y el CYP3A. Se han realizado estudios que intentan aumentar la biodisponibilidad de los... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica sólida para la administración oral que comprende un taxano sustancialmente amorfo, un soporte hidrófilo y un tensioactivo, en donde el taxano, el soporte y el tensloactivo tienen la forma de una dispersión sólida, y en donde la relación de taxano con respecto al soporte está entre 2,5:97,5 peso/peso y 1:9 peso/peso.

2. Composición según la reivindicación 1, en donde el taxano amorfo se prepara mediante un método de evaporación del disolvente o liofilización.

3. Composición según cualquier reivindicación anterior, en donde el soporte se selecciona de PVP, polietilenglicol (PEG), alcohol pollvlníllco (PVA), crospovidona (PVP-CL), copolímero de polivinllplrrolidona-poliacetato de vinilo (PVP-PVA), metllcelulosa, hldroxlpropllcelulosa, carboxlmetiletilcelulosa, acetoftalato de celulosa, ftalato de hldroxipropilmetllcelulosa, pollacrllatos, polimetacrllatos, azúcares, polioles y sus polímeros tales como manitol, sacarosa, sorbitol, dextrosa y chltosán, y clclodextrlnas.

4. Composición según cualquier reivindicación anterior, en donde el soporte es PVP.

5. Composición según cualquier reivindicación anterior, en donde la relación en peso del taxano con respecto al soporte está entre 2,5:97.5 peso/peso y 1:9 peso/peso.

6. Composición según cualquier reivindicación anterior, en donde la relación en peso del taxano con respecto al soporte está entre 5:95 peso/peso y 1:9 peso/peso.

7. Composición según cualquier reivindicación anterior, en donde la relación en peso del taxano con respecto al soporte es de 1:9 peso/peso.

8. Composición según cualquier reivindicación anterior, en donde el taxano amorfo se prepara mediante liofilización.

9. Composición según la reivindicación 8, en donde el taxano amorfo se prepara mediante liofilización de una solución de taxano en una cápsula para su administración oral.

1. Composición según cualquier reivindicación anterior, que además comprende uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales.

11. Composición según la reivindicación 1, en donde uno o más de los ingredientes farmacéuticamente activos adicionales es ritonavir.

12. Composición según cualquier reivindicación anterior, en donde el taxano es docetaxel.

13. Composición según cualquier reivindicación anterior para su uso en terapia.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad

neoplásica.

15. Método de preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que comprende los pasos de:

disolver un taxano, un soporte hidrófilo y un tensioactivo en un disolvente, en donde la relación en peso del taxano con respecto al soporte está entre 2,5:97,5 peso/peso y 1:9 peso/peso; y

someter la solución a liofilización o a un método de evaporación del disolvente para formar la composición.


 

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