Composiciones bucosolubles que contienen al menos una sal de S-adenosilmetionina (SAMe).

Composición farmacéutica, dietética o nutracéutica que contiene al menos una sal de S-adenosilmetionina combinada con excipientes fisiológicamente aceptables,

en donde dicha composición está en la forma de un comprimido bucosoluble y dichos excipientes fisiológicamente aceptables comprenden óxido magnésico ligero.

Composiciones bucosolubles que contienen al menos una sal de S-adenosilmetionina (SAMe)

La S-adenosilmetionina (SAMe) es una importante molécula fisiológica descubierta en 1952 que se forma en el cuerpo a partir de la combinación del aminoácido esencial metionina con trifosfato de adenosina (ATP) , en una reacción muy exigente en lo que se refiere al consumo de energía, controlada por la enzima SAMe sintetasa.

La principal fuente natural de SAMe para los seres humanos es a través de la toma de alimento con alto contenido de proteína de su precursor metionina. Se calcula que una persona con una dieta normoproteínica ingiere al día de media aproximadamente 1 gramo de metionina que se va a convertir en SAMe.

La semivida de la SAMe en el hígado es muy corta (aproximadamente 5 minutos) , lo que demuestra la avidez del órgano por esta molécula.

Una nutrición buena y equilibrada representa el factor clave para suministrar al cuerpo la biodisponibilidad diaria requerida de SAMe que se puede suponer que es de aproximadamente 500 mg y niveles en plasma entre 20 y 50 mg/ml (Bottiglieri T.: SAMe: from the bench to the beside-molecular basis of a pleiotropic molecule. Am. J. Clin. Nutr., 2002, 76:1151S-1157S) .

Las condiciones de deficiencia más conocidas están representadas, por ejemplo, por la senescencia en la que se produce una caída de SAMe que supera 50%, enfermedades neurológicas que implican la esfera emocional (síndromes depresivos en general) y la esfera cognitiva (demencia) , trastornos hepáticos tanto agudos como crónicos (esteatosis alcohólica, hepatitis aguda y crónica, cirrosis alcohólica y posviral, colestasis intrahepática) y por enfermedades musculoesqueléticas degenerativas que se distinguen por trastornos de la movilidad (osteoartrosis) (Grazi S., Costa M.: SAMe: The safe and natural way to combat depression and relieve the pain of osteoarthiritis. Prima Health, Rocklin, CA, 1999) .

El aporte complementario de SAMe exógena sigue la misma ruta metabólica que la molécula natural derivada de metionina nutricional.

La idea de administrar SAMe exógena a los pacientes siguió al descubrimiento de la molécula en los cincuenta, pero solamente después de la segunda mitad de los setenta se puso en práctica con la introducción en el mercado farmacéutico de las primeras preparaciones, administradas parenteralmente (tanto endovenosas como intramusculares) o bucalmente (comprimidos tragables bien gastroprotegidos o bien gastrorresistentes) de sales de SAMe (tales como, por ejemplo, tosilato, butanodisulfonato o fitato) , estables a temperatura ambiente.

En particular, las patentes de Estados Unidos US3954726 y US4057672 describen sales relativamente estables de S-adenosilmetionina, es decir, hasta 25°C y 45°C, respectivamente. Por otra parte, la patente de Estados Unidos US4465672 describe sales estables de S-adenosilmetionina con 5 moles de un ácido sulfónico con un pK menor de 2, 5.

En resumen, la SAMe no salificada es muy inestable a temperaturas por encima de 0°C. Junto con la termolabilidad, el segundo factor importante de degradación de la molécula está representado por su higroscopicidad, que se puede sortear conservando las sales termoestables de SAMe en cubiertas de protección especiales o liofilizando la sal bajo vacío y poniéndola en un vial.

La disponibilidad de preparaciones farmacéuticas estables basadas en sales de SAMe permitió llevar a cabo varias pruebas clínicas en diversos usos terapéuticos tales como síndromes depresivos, demencia, hepatopatías, osteoartrosis, fibromialgia, observando una eficacia clínica probada combinada con alta tolerancia a la molécula (Friedel HA, Goa KL, Benfield P.: SAMe: A review of its therapeutic potential in liver dysfunction and affective disorders in relation to its physiological role in cell metabolism. Drugs, 1989, 38:389-415) .

Después de usarse por primera vez en Italia, el uso de SAMe en la industria farmacéutica se extendió a otros países tales como España, Alemania, Rusia y China en los 80-90.

Finalmente, empezando en 1999, la SAMe, salificada con tosilato o butanodisulfonato, se introdujo en los EE. UU. de A. como complemento alimentario todavía en forma de comprimidos tragables gastroprotegidos dosificados en 200 y 400 mg de ingrediente activo.

Aunque la administración parenteral (es decir, endovenosa o intramuscular) de SAMe exógena garantiza altos niveles de biodisponibilidad en plasma (correspondientes a aproximadamente 90-100% de la dosis administrada) , la toma bucal de SAMe a través de comprimidos gastroprotegidos tragables solo produce bajos niveles en plasma de

la molécula no modificada, es decir < 5-10% de la dosis administrada.

Esta considerable diferencia de biodisponibilidad deriva del alto metabolismo presistémico a nivel hepático de la SAMe tomada bucalmente en forma gastroprotegida (es decir gastrorresistente, capaz de pasar inalterada a través del ambiente gástrico y disolverse solamente a nivel intestinal, afluente de la vena portal) .

De hecho, se sabe que la toma bucal de SAMe, radiomarcada en el carbono del grupo metilo, conduce a un metabolismo hepático intensivo determinable en aproximadamente 60% de la radiactividad administrada (Giulidori P. y cols. -Metabolism of exogenous SAMe in humans and its significance in the therapeutic use of the drug. Proceedings of the Workshop "Methionine Metabolism: Molecular Mechanism and Clinical Implications". Madrid, España, Jarpyo Editores, 1998:159-163) .

El alto metabolismo presistémico en el hígado depende de la absorción selectiva de la SAMe a nivel entérico, debido a la formulación gastroprotegida de la misma adecuada para facilitar la transferencia directa de la misma al hígado a través del sistema venoso portal enterohepático dominante.

Los niveles de biodisponibilidad sistémica de la molécula son disminuidos drásticamente por la avidez metabólica del hígado para la SAMe.

Aunque este alto metabolismo presistémico de la SAMe no es perjudicial en sujetos que sufren enfermedades hepáticas, por el contrario, pone en peligro intensamente a sujetos que toman bucalmente la molécula para obtener un beneficio clínico relacionado con otras enfermedades mórbidas, en particular sujetos que sufren síndromes depresivos u osteoartrosis, en cuyo caso se requiere el tropismo molecular del SAMe extrahepático.

Se ha demostrado en sujetos deprimidos que la pequeña cantidad plasmática de SAMe que escapa de la absorción hepática todavía es capaz de vencer el obstáculo de la barrera hematoencefálica y acumularse en pequeñas cantidades en el líquido cefalorraquídeo. En cuanto a pacientes que sufren osteoartrosis, la SAMe también es capaz de concentrarse en el líquido sinovial de las articulaciones.

Así, aunque penalizada por el intenso efecto de primer paso, la SAMe bucal gastroprotegida alcanza las zonas terapéuticas elegidas en cantidades muy pequeñas.

Por lo tanto, existe la necesidad de incrementar la biodisponibilidad sistémica de la SAMe y/o sus sales, cuando se administran bucalmente, a fin de hacerla más adecuada para tratar enfermedades extrahepáticas, por ejemplo, las que se refieren al sistema nervioso central o el sistema osteoarticular.

Se ha encontrado sorprendentemente ahora que es posible vencer el obstáculo del metabolismo presistémico hepático de las sales de SAMe, relacionado con las formulaciones bucales tragables y gastrorresistentes actuales, a través de la formulación en composiciones bucosolubles no gastrorresistentes. Preferiblemente, dichas composiciones bucosolubles se caracterizan por que tienen una gran palatabilidad, que garantiza la fácil administración bucal de las mismas.

A través de formulaciones bucosolubles, las sales de SAMe se administran y se absorben directamente en la cavidad bucal generando una absorción mucho más rápida y una biodisponibilidad considerablemente superior con respecto al método de administración actual de comprimidos gastrorresistentes, considerando la misma dosis de ingrediente activo.

Un efecto técnico similar es interpretable a la luz del hecho de que el sistema hemático bucal vierte en la vena cava superior sorteando el sistema venoso portal responsable del conocido efecto de primer paso, mejorando así la biodisponibilidad sistémica.

Así, la presente invención se refiere a composiciones bucosolubles para uso bucal en la forma de un comprimido bucosoluble que contiene al menos una sal de SAMe combinada con excipientes fisiológicamente aceptables que comprenden óxido magnésico ligero.

Las composiciones bucosolubles de la invención se caracterizan preferiblemente por que tienen una gran palatabilidad... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica, dietética o nutracéutica que contiene al menos una sal de S-adenosilmetionina combinada con excipientes fisiológicamente aceptables, en donde dicha composición está en la forma de un comprimido bucosoluble y dichos excipientes fisiológicamente aceptables comprenden óxido magnésico ligero.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que dicha al menos una sal de S-adenosilmetionina se selecciona de entre tosilato (para-toluenosulfonato) , butanodisulfonato, fitato o una mezcla de los mismos.

3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha al menos una sal de Sadenosilmetionina está contenida en una cantidad que varía de 5 a 70% en peso, con respecto al peso total de la formulación.

4. Composición según la reivindicación 3, en la que dicha al menos una sal de S-adenosilmetionina está contenida en una cantidad que varía de 7 a 50% en peso, con respecto al peso total de la formulación.

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende al menos un ingrediente activo adicional.

6. Composición según la reivindicación 5, en la que dicho al menos un ingrediente activo adicional se selecciona de entre vitaminas, aminoácidos, glicosaminoglicanos, flavolignanos, hormonas, sustancias naturales de origen animal

o vegetal, enzimas, polisacáridos, probióticos o una mezcla de los mismos.

7. Composición según la reivindicación 5, en la que dicho ingrediente activo adicional se selecciona de entre vitaminas del grupo B, foliato de metilo, vitamina C, sales magnésicas, taurina, triptófano, glutationa reducida, nacetilcisteína, tirosina; ácido hialurónico, silimarina, silibina, melatonina, 1-teanina, bromelaína, hipérico, ácido lipoico, licopenos, bioflavonoides, rutina, valeriana, glucosamina, sulfato de condroitina, quitosano, ácido ursodesoxicólico; lactobacillus acidophilus, lactobacillus vulgaris, bifidum bacterium brevi, bifidum infantis, bifidum bacterium lactis, bifidum bacterium longum, lactobacillus bulgaricus, lactobacillus casei, lactobacillus plantarum, lactobacillus rhamnosus; melisa, canela, espino, granadilla, hinojo, ajo desecado, cebolla, melaleuca, naranja dulce, camomila, tomillo, betaína, fosfoserina, fosfatidilserina, ácido aspártico, glutamina, colina, coenzima Q10, dimetilglicina, butirato de hidroxietilo, lactoferrina, metilsulfonilmetano, homotaurina, ácido p-aminobenzoico (PABA) , monacus purpureus o una mezcla de los mismos.

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde tiene una gran palatabilidad.

9. Composición según las reivindicaciones 1 a 8, para el uso en el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas, osteoarticulares o hepáticas.

10. Composición según la reivindicación 9, para el uso en el tratamiento de síndromes depresivos, ansiedad, demencia, esteatosis alcohólica, hepatitis aguda, hepatitis crónica, cirrosis alcohólica, cirrosis posviral, colestasis intrahepática y enfermedades musculoesqueléticas degenerativas con trastornos de movilidad.

11. Composición según las reivindicaciones 9 y 10, para el uso en el tratamiento humano o veterinario.