Composición farmacéutica.

Una preparación oral que comprende hidrocloruro de N-[4-[4-(1,

2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3- tetrametilenbutil]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona) de fórmula (1):**Fórmula**

almidón pregelatinizado, un excipiente soluble en agua, un aglutinante polimérico soluble en agua y un disgregante; en donde la preparación oral es un comprimido;

en donde el contenido de lurasidona en la preparación es de 20 a 45% (p/p), y el almidón pregelatinizado se incorpora en una cantidad de 10 a 50% (p/p) basándose en el peso de la preparación; y

en donde el disgregante es uno o más disgregantes seleccionados del grupo que consiste en almidón de maíz, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, croscarmelosa sódica, sal de sodio de carboximetilalmidón y crospovidona.

Composición farmacéutica Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación oral con una buena disgregación que comprende como ingrediente activo hidrocloruro de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametilenbutil]- (l'R^'S.S'R^'S^.S-biciclop^.ljheptanodicarboxiimida (lurasidona). Más concretamente, la presente invención se refiere a una preparación para la administración oral como se define en las reivindicaciones, que es un comprimido, que comprende lurasidona como ingrediente activo, que tiene un perfil de disolución equivalente del ingrediente activo incluso aunque varíen los contenidos del ingrediente activo de la misma.

Técnica anterior

El Documento de Patente 1 describe que un compuesto tal como la lurasidona se puede administrar por vía oral y se puede preparar una preparación oral combinando un ingrediente activo con un portador, excipiente, aglutinante, estabilizante y similar convencional, pero no hay ninguna descripción de una preparación oral que muestre una rápida disolución y tenga un perfil de disolución equivalente del ingrediente activo a pesar de que el contenido del ingrediente activo de la misma se varíe en un amplio intervalo, en particular una preparación oral con un aumento de contenido del ingrediente activo que tenga un perfil de disolución similar al de múltiples comprimidos con un menor contenido de ingrediente activo por comprimido.

Con el fin de asegurar una bioequivalencia cuando se administraban preparaciones farmacéuticas con diferentes contenidos de ingrediente activo de manera que tuvieran la misma dosis entre sí, se publicó una guía, a saber, "Guía para los Estudios de Bioequivalencia de Formas de Dosificación Orales Sólidas con Diferente Contenido" (Notificación Núm. 64 de la División de Licencias de Evaluación, Oficina de Seguridad Farmacéutica y Alimentaria, promulgada el 14 de febrero de 2000) por medio de la cual se ha requerido que las preparaciones farmacéuticas con diferentes contenidos deben tener un perfil de disolución equivalente en cada solución de ensayo tales como tampones de pH 1,2, 3,0 a 5,0 y 6,8 (que corresponden a los valores de pH del estómago, el intestino y la cavidad oral, respectivamente), agua, y solución salina.

El Documento de Patente 2 describe una preparación oral que comprende lurasidona como ingrediente activo, que muestra una rápida disolución y tiene un perfil de disolución equivalente incluso aunque el contenido del ingrediente activo de la misma se varíe, en particular una preparación oral con un mayor contenido de ingrediente activo que tiene una perfil de disolución equivalente al de múltiples comprimidos con un menor contenido de ingrediente activo por comprimido y puede liberar un ingrediente activo escasamente soluble en agua a una concentración deseada.

El Documento de Patente 2 describe adicionalmente una preparación oral, concretamente un comprimido, que muestra una disolución rápida del ingrediente activo incluso aunque el contenido de la misma se varíe en el intervalo de varios mg a varias decenas de mg (p. ej. en el intervalo de 5 mg a 20 mg o en el intervalo de 5 mg a 40 mg), y adicionalmente tiene un perfil de disolución equivalente la misma razón de componentes. Frecuentemente se ha requerido que una preparación oral sea una preparación con mayores contenidos del ingrediente activo con el fin de obtener efectos clínicos superiores, o una preparación que tenga un perfil de disolución equivalente al de múltiples comprimidos y pueda liberar el ingrediente activo de la misma a una concentración deseada en intervalos más amplios de contenido con el fin de ajustar los efectos clínicos dependiendo del estado de los pacientes. La técnica descrita en el Documento de Patente 2 puede proporcionar una preparación oral que tenga un perfil de disolución equivalente en el intervalo de 5 mg a 40 mg de lurasidona por comprimido, como se muestra en la Figura 1. Sin embargo, como se muestra en la Figura 2, cuando el contenido de ingrediente activo por comprimido se incrementaba al doble, esto es, comprimido de 80 mg, éste podía no tener un perfil de disolución equivalente. Por consiguiente, sigue siendo necesario administrar múltiples comprimidos de una vez o utilizar un comprimido que tiene un gran tamaño que es difícil de administrar. Por lo tanto, para un ingrediente activo escasamente soluble en agua como la lurasidona, ha sido difícil proporcionar una preparación oral que tenga un perfil de disolución equivalente incluso a un contenido elevado o a intervalos de contenidos de ingrediente activo.

En el Documento de Patente 2, un aglutinante polimérico soluble en agua incluye almidón, pero no existe en él ninguna descripción sobre un almidón pregelatinizado. El almidón pregelatinizado es conocido por mejorar notablemente la disgregación y la disolución de una composición farmacéutica como se describe, por ejemplo, en el Documento de Patente 3, pero a menudo se utiliza, típicamente, a 10% o menos del contenido como también se describe en el Documento No de Patente 1.

La importancia del grado de gelatinización del aglutinante de pasta de almidón en la dureza y el tiempo de disgregación de los comprimidos se comenta en el Documento No de Patente 2.

El Documento de Patente 3 describe una composición que se indica que es útil como agente terapéutico para la

diabetes al incluir sal de calcio de derivado de ácido bencilsuccínico como ingrediente activo. Esta composición se obtiene incluyendo (A) una sal de calcio de derivado de ácido bencilsuccínico representada por la fórmula indicada o su hidrato como ingrediente activo y preferiblemente adicionalmente (B) dióxido de silicio o (C) un almidón parcialmente pregelatinizado. El ingrediente B está contenido preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 5% en peso y el ingrediente C está contenido preferiblemente en una cantidad de 5 a 20% en peso como preparación total en la composición.

Documento de Patente 1: JP2800953 Documento de Patente 2: W02002/024166 Documento de Patente 3: JP2000-26292

Documento No de Patente 1: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edición, 491, 1994, The Pharmaceutical Press

[Documento No de Patente 2: T. Makino et al., Chem. Pharm. Bull., 1995, 43(3):514-516]

Descripción de la invención Problemas que va a resolver la invención

La presente invención está dirigida a proporcionar una preparación oral que comprende lurasidona como ingrediente activo que muestra una rápida disolución y tiene un perfil de disolución equivalente incluso aunque el contenido del ingrediente activo de la misma se varíe en un amplio intervalo, en particular una preparación oral con un aumento de contenido de ingrediente activo que tiene un perfil de disolución similar al de múltiples comprimidos con un menor contenido de ingrediente activo por comprimido y puede liberar el ingrediente activo de la misma a una concentración deseada.

La presente invención está dirigida a una preparación para la administración oral que comprende como ingrediente activo hidrocloruro de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametilen-butil]-(TR,2'S,3,R,4,S)- 2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboximida (en adelante referido como lurasidona), que tiene un perfil de disolución equivalente del ingrediente activo incluso aunque el contenido del ingrediente activo de la misma se varíe.

Métodos para resolver los problemas

Los autores de la presente invención han estudiado exhaustivamente con el fin de resolver los problemas anteriores y han descubierto cómo resolver dichos problemas por medio de los siguientes métodos.

La presente invención incluye las siguientes realizaciones:

1. Una preparación oral que comprende hidrocloruro de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)- 2,3-tetrametilenbutil]-(TR,2'S,3'R,4,S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona) de fórmula (1):

un almidón pregelatinizado, un excipiente soluble en agua, un aglutinante polimérico soluble en agua y un disgregante;

en donde la preparación oral es un comprimido;

en donde el contenido de lurasidona de la preparación es de 20 a 45% (p/p), y el almidón pregelatinizado se incorpora en una cantidad de 10 a 50% (p/p) basándose en el peso de la preparación; y en donde el disgregante es uno o más disgregantes seleccionados del grupo que consiste en almidón de maíz, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, croscarmelosa sódica, sal de sodio de carboximetilalmidón y crospovidona.

2. La preparación del apartado 1, que es obtenible mediante el procedimiento cuyo procedimiento comprende granular una mezcla... [Seguir leyendo]

1. Una preparación oral que comprende hidrocloruro de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3- tetrametilenbutilHI'R^'S.S'R^'S^.S-biciclop^Ilheptanodicarboxiimida (lurasidona) de fórmula (1):

almidón pregelatinizado, un excipiente soluble en agua, un aglutinante polimérico soluble en agua y un disgregante; en donde la preparación oral es un comprimido;

en donde el contenido de lurasidona en la preparación es de 20 a 45% (p/p), y el almidón pregelatinizado se incorpora en una cantidad de 10 a 50% (p/p) basándose en el peso de la preparación; y

en donde el disgregante es uno o más disgregantes seleccionados del grupo que consiste en almidón de maíz, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, croscarmelosa sódica, sal de sodio de carboximetilalmidón y crospovidona.

2. La preparación oral de la reivindicación 1, que es obtenible mediante el procedimiento cuyo procedimiento comprende granular una mezcla en polvo que comprendía lurasidona, almidón pregelatinizado, un excipiente soluble en agua y un disgregante utilizando una solución de un aglutinante polimérico soluble en agua.

3. La preparación oral de la reivindicación 1, que es obtenible mediante el procedimiento cuyo procedimiento comprende en granular una mezcla en polvo que comprendía almidón pregelatinizado, un excipiente soluble en agua y un disgregante mediante solución o dispersión de lurasidona y un aglutinante polimérico soluble en agua.

4. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el excipiente soluble en agua es manitol, lactosa, sacarosa, sorbitol, D-sorbitol, eritritol, xilitol o una combinación de los mismos.

5. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa.

6. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde 50% del tamaño de partícula en volumen de lurasidona es de 0,1 a 8 pm.

7. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde 50% del tamaño de partícula en volumen de lurasidona es de 1 a 8 pm.

8. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde 50% del tamaño de partícula en volumen de lurasidona es de 1 a 4 pm.

9. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde 90% del tamaño de partícula en volumen de lurasidona es de 27 pm o menos.

10. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el almidón pregelatinizado se incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basándose en el peso de la preparación.

11. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (p/p).

12. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de lurasidona por comprimido es de 10 a 160 mg.

13. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de lurasidona por comprimido es de 20 a 120 mg.

14. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de lurasidona por comprimido es de 40 a 120 mg.

15. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa, el almidón pregelatinizado se incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basándose en el peso

(1)

de la preparación y el contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (p/p).

16. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el excipiente soluble en agua es

manitol o lactosa, el almidón pregelatinizado se incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basándose en el peso de la preparación y el contenido de lurasidona por comprimido es de 40 a 120 mg.

17. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la razón de pregelatinización del

almidón pregelatinizado es de 50 a 95%.

18. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el almidón pregelatinizado contiene materia soluble en agua enadherencia 30% o menos.

19. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa, el almidón pregelatinizado se incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basándose en el peso de la preparación, el contenido de lurasidona en la preparación es de 25 a 40% (p/p) y el contenido de lurasidona por comprimido es de 20 a 120 mg.

20. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de excipiente soluble en agua por comprimido es de 30 a 80% (p/p).

21. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el aglutinante polimérico soluble en agua es hidroxipropllmetllcelulosa, poli(alcohol vindico), polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa.

22. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de aglutinante polimérico soluble en agua por comprimido es de 0,5 a 10% (p/p).

23. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de disgregante por comprimido es de 0,5 a 5% (p/p).

24. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en donde el almidón pregelatinizado se Incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basándose en el peso de la preparación; y

el contenido de lurasidona por comprimido es de 40 a 120 mg.

25. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de disgregante por comprimido es de 0,5 a 5% (p/p);

el almidón pregelatinizado se incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basándose en el peso de la preparación;

el contenido de lurasidona por comprimido es de 40 a 120 mg;

el contenido de excipiente soluble en agua por comprimido es de 30 a 80% (p/p);

el aglutinante polimérico soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa; y

el contenido de aglutinante polimérico soluble en agua por comprimido es de 0,5 a 10% (p/p).

26. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en donde el almidón pregelatinizado se Incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basándose en el peso de la preparación; el contenido de lurasidona por comprimido es de 40 a 120 mg;

la razón de pregelatinización del almidón pregelatinizado es de 50 a 95%;

50% del tamaño de partícula en volumen de lurasidona es de 0,1 a 8 pm; y

el almidón pregelatinizado contiene materia soluble en agua enadherencia30% o menos.

27. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de disgregante por comprimido es de 0,5 a 5% (p/p);

el almidón pregelatinizado se incorpora en una cantidad de 20 a 30% (p/p) basándose en el peso de la preparación;

el contenido de lurasidona por comprimido es de 40 a 120 mg;

la razón de pregelatinización del almidón pregelatinizado es de 50 a 95%;

50% del tamaño de partícula en volumen de lurasidona es de 0,1 a 8 pm;

el almidón pregelatinizado contiene materia soluble en agua enadherencia 30% o menos;

el contenido de excipiente soluble en agua por comprimido es de 30 a 80% (p/p);

el aglutinante polimérico soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona o

hidroxipropilcelulosa; y

el contenido de aglutinante polimérico soluble en agua por comprimido es de 0,5 a 10% (p/p).

28. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en donde 50% del tamaño de partícula en

volumen de lurasidona es de 1 a 8 pm.

29. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, que comprende adicionalmente un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y aceite vegetal hidrogenado.

30. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, que tiene un recubrimiento de película que comprende un agente de recubrimiento que es una mezcla de un material base seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y poli(alcohol vinílico) y un plastificante seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, glicerina y áster de ácido graso y glicerina.

31. El uso de lurasidona para la preparación de una preparación oral como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para el tratamiento de la esquizofrenia.

32. La preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

33. Un método para preparar la preparación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4 a 30, en donde el método comprende:

(A) granulación de una mezcla de polvo que comprende lurasidona, almidón pregelatinizado, un excipiente soluble en agua y un disgregante utilizando una solución de un aglutinante polimérico soluble en agua; o

(B) granulación de una mezcla de polvo que comprende almidón pregelatinizado, un excipiente soluble en agua y un disgregante utilizando una solución o dispersión de lurasidona y un aglutinante polimérico soluble en agua.

34. El método de la reivindicación 33, en donde el excipiente soluble en agua es manitol o lactosa.

35. El método de la reivindicación 33, en donde el método comprende las siguientes etapas (i) a (v):

(i) preparar una solución acuosa de aglutinante polimérico soluble en agua disolviendo un aglutinante polimérico soluble en agua en agua purificada;

(ii) preparar gránulos que comprenden lurasidona cargando un excipiente que incluye lurasidona, manitol y almidón parcialmente pregelatinizado, y disgregante en un granulador de lecho fluidificado y rociar la solución acuosa de aglutinante polimérico soluble en agua de la etapa (i) sobre esto;

(iii) secar los gránulos que comprende lurasidona de la etapa (ii) a presión reducida o presión atmosférica de manera que la pérdida al secar medida por medio de un medidor de humedad infrarrojo esté en 3% en peso;

(iv) combinar un lubricante con los gránulos secos que comprenden lurasidona de la etapa (iii); y

(v) comprimir la mezcla de la etapa (iv) para preparar comprimidos.

36. El método de la reivindicación 35, en donde la solución acuosa de aglutinante polimérico soluble en agua de la etapa (i) comprende el aglutinante polimérico soluble en agua en una cantidad en el intervalo de 1 a 20% en peso de agua purificada.

37. El método de cualquiera de las reivindicaciones 35 o 36, en donde la dureza de compresión en la etapa (v) se selecciona en el intervalo de 30 a 200 N.

38. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en donde los gránulos que comprenden lurasidona de la etapa (ii) se preparan utilizando lurasidona en donde 50% del tamaño de partícula en volumen de lurasidona es de 1 a 8 pm y 90% del tamaño de partícula en volumen de lurasidona es de 27 pm o menos.

39. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 38, en donde el método comprende adicionalmente las siguientes etapas:

(vi) recubrir con película el comprimido de la etapa (v); y

(vii) secar el comprimido recubierto de la etapa (vi) a presión reducida o presión atmosférica de manera que la pérdida al secar medida por medio de un medidor de humedad infrarrojo esté en 3% en peso.