Composición farmacéutica.

Una composición farmacéutica que comprende

a. oxitocina (SEQ ID NO:

1), y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma según SEQ ID NO:2, así como sales de la misma farmacéuticamente aceptables; y

b. al menos un éter de celulosa no iónico;

en donde SEQ ID NO:2 es

X1-X2-X3-X4-Asn-Cys-X5-X6-X7-X8-NH2

en donde

X1 se selecciona del grupo que consiste en Cys, y nada;

X2 se selecciona del grupo que consiste en Tyr, Phe, y nada;

X3 se selecciona del grupo que consiste en Ile, Val, Hoph, Phe, Cha, y nada;

X4 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Ser, Thr, Cit, Arg y Daba;

X5 se selecciona del grupo que consiste en Pro y nada;

X6 se selecciona del grupo que consiste en Ile, Leu, nada, Val, Hos, Daba, Thr, Arg y Cit;

X7 se selecciona del grupo que consiste en Gly, nada, y Ala;

X8 se selecciona del grupo que consiste en Gly y nada;

en donde dicha composición farmacéutica tiene un pH dentro del intervalo entre 3 y 4, con la condición de que dicha variante de oxitocina no sea vasopresina (SEQ ID NO:7).

Composición farmacéutica Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas basadas en éteres de celulosa no iónicos, y más específicamente a tales composiciones farmacéuticas que comprenden oxitocina, y/o fragmentos y/o variantes de la misma, como se describe en la presente memoria, teniendo dichas composiciones farmacéuticas una estabilidad mejorada. La oxitocina es un polipéptido natural bien conocido en la técnica que posee varias aplicaciones terapéuticas, como en el tratamiento de trastornos y cánceres en el climaterio, especialmente condiciones precancerosas, asociadas con ellos.

Antecedentes

La oxitocina fue una de las primeras hormonas peptídicas en ser aislada y secuenciada. Es un nonapéptido con dos restos de cisteína que forman un puente disulfuro entre las posiciones 1 y 6 y tiene por fórmula

Cys-Ty r-1 le-G I n -Asn -Cy s- P ro - Leu-G ly-N

Oxitocina (SEQ ID NO: 1)

Durante mucho tiempo los únicos efectos atribuidos a la oxitocina fueron sus efectos estimulantes sobre la eyección de la leche y las contracciones uterinas, pero en las últimas décadas se ha demostrado que la oxitocina ejerce un amplio espectro de efectos dentro del sistema nervioso central, SNC. Se ha sugerido que la oxitocina participa en el control de los procesos de memoria y aprendizaje y de varios tipos de comportamientos tales como la alimentación, locomoción, así como el comportamiento maternal y sexual. También se sugiere que la oxitocina participa en el control de las funciones cardiovasculares, termorregulación, umbral del dolor y equilibrio de fluidos, así como en la cicatrización de las heridas. Hay evidencia también de que la oxitocina está involucrada en el control de varios procesos inmunológicos. Se ha demostrado también que las inyecciones de oxitocina provocan una disminución de la presión sanguínea y un aumento de peso con efectos duraderos tras administración repetitiva. Como sustancia estimulante central, la oxitocina desempeña una función importante en la interacción entre la madre y su progenie en mamíferos. Los productos también se pueden usar como profilácticos en seres humanos jóvenes, por ejemplo, ya en los recién nacidos o en niños pequeños para prevenir el desarrollo de enfermedades más adelante en la vida, enfermedades que dependen de las condiciones de estrés durante la vida fetal. Tales afecciones pueden ser enfermedades de corazón/vasos sanguíneos tales como derrame cerebral, infarto cardiaco, hipertensión y diabetes. En el cuerpo humano la oxitocina se produce en el núcleo paraventricular, NPV, y en el núcleo supraóptico, NSO, del hipotálamo. Se diferencia en solamente dos aminoácidos de la vasopresina, la cual se produce también en estos núcleos. Las neuronas magnocelulares oxitocinérgicas del NSO y NPV envían axones a la pituitaria posterior desde la cual se libera la oxitocina a la circulación. Las neuronas parvocelulares que se originan en el NPV se proyectan hacia múltiples áreas dentro del SNC. Las células productoras de oxitocina están inervadas por neuronas colinérgicas, catecolaminérgicas, serotoninérgicas además de peptidérgicas. Se ha demostrado la presencia de oxitocina en diferentes tejidos fuera del cerebro, como el útero, ovarios, testículos, timo, médula adrenal y páncreas y se sugiere que la oxitocina ejerce efectos locales en estos órganos. Existe una secreción paralela de oxitocina en las regiones del cerebro y en la circulación en respuesta a algunos estímulos tales como la succión, sin embargo otros estímulos pueden causar la activación separada de neuronas oxitocinérgicas que terminan en el cerebro o en la pituitaria.

Los éteres de celulosa se nombran después, y están basados en celulosa que es un material renovable y el compuesto químico de naturaleza orgánica más común. Hay una amplia gama de éteres de celulosa disponibles en el mercado, tanto iónicos y no iónicos, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, hidroxietiletilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

Los éteres de celulosa se usan como aditivos en aplicaciones tan diversas como alimentación, pintura, recuperación del petróleo, papel, cosméticos, medicamentos, adhesivos, impresión, agricultura, cerámicas, textiles, detergentes y materiales de construcción. Los éteres de celulosa mejoran la calidad del producto en estas aplicaciones y actúan como espesantes, agentes de retención de agua, asistentes de suspensión, coloides protectores, formadores de película o termoplásticos en productos tan diversos como pinturas de dispersión, lodos de perforación, helados, revestimiento de comprimidos, pasta de papel y adhesivo de baldosas.

Los éteres de celulosa no iónicos tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (también conocido como hipromelosa) y metilhidroxietilcelulosa, se usan ampliamente en la industria farmacéutica debido a su capacidad de espesar, unir y retener agua, además de emulsionar y suspender partículas y formar películas. Se puede encontrar más información sobre éteres de celulosa no iónicos por ejemplo en W92/937.

La estructura peptídica de la oxitocina la hace vulnerable a la degradación y se trata de un hecho bien conocido el que las composiciones farmacéuticas que comprenden oxitocina deben ser almacenadas en un ambiente frío (alrededor de 4°C) para evitar una degradación y/o agregación substancial perdiendo de este modo su función biológica. Por ejemplo, según se recomienda Syntocinon® (Novartis), una disolución acuosa concentrada de oxitocina para inyección/infusión, debe mantenerse normalmente a 2-8°C. La fecha de caducidad a 25°C para este producto se limita a 3 meses. Otro ejemplo es Syntocinon® espray nasal, el cual también debe ser almacenado a 2- 8°C. Estas formulaciones acuosas comprenden lampones, conservantes, ácidos, sal, co-disolventes y otros aditivos solubles en agua pero no agentes gelificantes.

Formulaciones previas con oxitocina que comprenden el agente iónico gelificante carboximetilcelulosa (CMC) sódica se han demostrado que no proporcionan un ambiente adecuado para la oxitocina. Esto se ilustra por ejemplo en la sección experimental de la presente solicitud.

Por consiguiente, en vista de los problemas asociados con las composiciones farmacéuticas anteriores que comprenden oxitocina, hay una necesidad en la técnica de superar o al menos mitigar alguna de las desventajas en la técnica proporcionando composiciones farmacéuticas en donde se mejore la estabilidad de la oxitocina. Tales composiciones farmacéuticas facilitarán un almacenamiento más conveniente, tal como a temperatura ambiente, y también debe conservar su actividad biológica durante un periodo de tiempo más largo.

Compendio de la invención

Los problemas planteados aquí arriba ahora se han resuelto mediante la presente invención, la cual se explica adicionalmente en esta memoria.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden oxitocina, y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma como se describe en esta memoria, además de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y al menos un éter de celulosa no iónico, como se describe en esta memoria, en donde dicha composición farmacéutica tiene un pH dentro del intervalo entre 3 y 4.

Sorprendentemente se ha demostrado que el éter de celulosa no iónico neutro, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), mejora significativamente la estabilidad de la oxitocina en una composición farmacéutica, proporcionando de este modo una composición farmacéutica excelente para uso farmacéutico. Por consiguiente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden oxitocina (SEQ ID NO:1), y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma según SEQ ID NO:2, o como se define de otro modo en esta memoria, además de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un éter de celulosa no iónico tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

El efecto estabilizante del éter de celulosa no iónico está además apoyado por dicha composición farmacéutica que posee un pH bajo, tal como dentro del intervalo entre alrededor de 3 y 4, tal como dentro del intervalo entre alrededor de 3 y 3,5. Esto hará que sea posible almacenar la oxitocina a temperatura ambiente durante periodos de tiempo más largos que los previamente posibles, cuando se encuentra presente en tal composición farmacéutica. Un ambiente favorable para el péptido de oxitocina en tal composición farmacéutica también debería repercutir positivamente en su actividad biológica mejorando de este modo su efecto terapéutico porque... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende

a. oxitocina (SEQ ID NO:1), y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma según SEQ ID NO:2, así como sales de la misma farmacéuticamente aceptables; y

b. al menos un éter de celulosa no iónico;

en donde SEQ ID NO:2 es Xi-X2-X3-X4-Asn-Cys-X5-X6-X7-X8-NH2 en donde

Xi se selecciona del grupo que consiste en Cys, y nada;

X2 se selecciona del grupo que consiste en Tyr, Phe, y nada;

Xb se selecciona del grupo que consiste en lie, Val, Hoph, Phe, Cha, y nada;

X4 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Ser, Thr, Cit, Arg y Daba;

X5 se selecciona del grupo que consiste en Pro y nada;

Xe se selecciona del grupo que consiste en lie, Leu, nada, Val, Hos, Daba, Thr, Arg y Cit;

X7 se selecciona del grupo que consiste en Gly, nada, y Ala;

Xs se selecciona del grupo que consiste en Gly y nada;

en donde dicha composición farmacéutica tiene un pH dentro del Intervalo entre 3 y 4, con la condición de que dicha variante de oxitocina no sea vasopresina (SEQ ID NO:7).

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dichos uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la oxitocina es/son seleccionados del grupo que consiste en los péptidos correspondiente a SEQ ID NO:3-6 y 8- 24.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde dicho pH está dentro del Intervalo entre 3 y 3,8, tal como entre 3 y 3,5, o 3 y 3,3.

4. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el pH de dicha composición se regula mediante la adición de un agente regulador del pH a dicha composición.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde dicho agente regulador del pH es un tampón.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en donde dicho tampón es un tampón lactato o un tampón citrato.

7. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende además un conservante, tal como ácido benzoico.

8. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho al menos un éter de celulosa no iónico se selecciona a partir del grupo que consiste en metilcelulosa (MC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietiletil celulosa (HEEC), e hidroxietllmetll celulosa (HEMC).

9. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende oxitocina (SEQ ID NO:1) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

1. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de oxitocina y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma según se define en la reivindicación 1 es alrededor de ,1-,8 mg/g de dicha composición farmacéutica.

11. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de oxitocina y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma según se define en la reivindicación 1 es alrededor de 1 mg/g de dicha composición farmacéutica.

12. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, comprendiendo dicha composición alrededor de:

1 mg/g de oxitocina

2% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en tampón citrato o lactato 25 mM, y opcionalmente 1 mg/g de ácido benzoico.

13. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de oxitocina y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma para ser administrada está entre alrededor de 5 y 6 Ul de oxitocina y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma como se define en la reivindicación 1, tal como alrededor de 1, 2, 25, 3, 35 o 4 Ul.

14. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como medicamento.

15. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso tópico.

16. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso vaginal.

17. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de un trastorno del climaterio, tal como la atrofia vaginal.

18. El uso de al menos un éter de celulosa no iónico para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende oxitocina (SEQ ID NO: 1), y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma según SEQ ID NO:2, como se define en la reivindicación 1 o 2.

19. El uso según la reivindicación 18, en donde dicha composición farmacéutica es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

2. Un método para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o 23-25 con estabilidad mejorada que comprende las etapas de:

a) preparar una disolución tampón y ajustar el pH de la misma,

b) añadir oxitocina y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma como se define en la reivindicación 1 o 2, a dicha disolución tampón, y después de eso

c) añadir al menos un éter de celulosa no iónico a la disolución obtenida en la etapa b);

en donde opcionalmente se añade un conservante, tal como ácido benzoico, a la disolución tampón de la etapa a) antes de añadir dicha oxitocina y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma a dicha disolución tampón,

y en donde el pH de dicha composición farmacéutica se regula para que caiga dentro del intervalo entre 3 y 4, tal como dentro del intervalo de 3 y 3,5.

21. Un método según la reivindicación 2, para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o 23-25

22. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 2-21, en donde dicho al menos un éter de celulosa no iónico es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

23. Una composición farmacéutica que comprende

a. oxitocina (SEQ ID NO:1), y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma según SEQ ID NO:2, así como sales de la misma farmacéuticamente aceptables; y

b. al menos un éter de celulosa no iónico;

en donde SEQ ID NO:2 es

X-, -X2-X3-X4-Asn-Cys-X5-X6-X7-X8-N H2

en donde

Xi se selecciona del grupo que consiste en Cys, y nada;

X2 se selecciona del grupo que consiste en Tyr, Phe, y nada;

Xb se selecciona del grupo que consiste en lie, Val, Hoph, Phe, Cha, y nada;

X4 se selecciona del grupo que consiste en Gln, Ser, Thr, Cit, Arg y Daba;

X5 se selecciona del grupo que consiste en Pro y nada;

Xe se selecciona del grupo que consiste en lie, Leu, nada, Val, Hos, Daba, Thr, Arg y Cit;

X7 se selecciona del grupo que consiste en Gly, nada, y Ala;

Xa se selecciona del grupo que consiste en Gly y nada;

en donde dicha oxltoclna y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma según SEQ ID NO:2, o una de

sus sales de la misma farmacéuticamente aceptables está/n presentes en dicha composición farmacéutica en una concentración de alrededor de ,5 hasta alrededor de 1,5 mg/g de la composición farmacéutica total, y dicho al menos un éter de celulosa no iónico está presente en una cantidad de alrededor de 1-3% en peso, tal como alrededor de 2 o 3% en peso, en una agente regulador del pH, tal como un tampón, teniendo dicho 1 agente regulador del pH una concentración de entre alrededor de 25 mM hasta alrededor de 1 mM, con la

condición de que dicha variante de oxitoclna no es vasopresina (SEQ ID NO:7).

24. Una composición como se define en la reivindicación 23, en donde la oxitocina y/o uno o más fragmento(s) y/o variante(s) de la misma según SEQ ID NO:2, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable está(n) presentes en dicha composición farmacéutica en una concentración de alrededor de ,1 a alrededor de ,8 mg/g de la

composición farmacéutica total.

25. Una composición farmacéutica según la reivindicación 23 o 24, en donde dicho al menos un éter de celulosa no iónico es hldroxipropllmetilcelulosa y está presente en una cantidad de alrededor de 2% en peso, en un tampón con una concentración de alrededor de 25 mM, siendo dicho tampón un tampón lactato o un tampón citrato.

26. Un kit que comprende una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o 23-25 y un 2 dispensador para dicha composición farmacéutica, opcionalmente en combinación con instrucciones para el uso de

dicha composición farmacéutica.