Composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH para compuestos no opioides con resistencia frente a la influencia del etanol.

Una composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH,

que comprende un núcleo, el cual a su vez comprende por lo menos un ingrediente activo farmacéutico, con la excepción de compuestos opioides, en donde el núcleo es revestido al menos por una capa de revestimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica,

en que la capa de revestimiento comprende una mezcla de polímeros de

i) 40 - 95 % en peso, basado en el peso en seco de la mezcla de polímeros, de por lo menos un polímero o copolímero vinílico esencialmente neutro, insoluble en agua, y

ii) 5 - 60 % en peso, basado en el peso en seco de la mezcla de polímeros, de por lo menos un polímero o copolímero aniónico, que es insoluble en un medio tamponado por debajo de un pH de 4,0 y soluble al menos en el intervalo de desde un pH de 7,0 a un pH de 8,0,

caracterizado porque

la capa de revestimiento comprende, además, de 110 a 250 % en peso de un lubricante inerte no poroso, de 1 a 35 % en peso de al menos un compuesto celulósico neutro y de 1 a 25 % en peso de al menos un emulsionante, calculado cada uno sobre el peso en seco de la mezcla de polímeros.

Composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH para compuestos no opioides con resistencia frente a la influencia del etanol

Campo del Invento

El Invento se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH para unos fármacos que no son opioides con una susceptibilidad disminuida a la influencia del etanol sobre la liberación de un compuesto activo.

Antecedentes técnicos

El documento de solicitud de patente de los EE. UU. US 23/118641 A1 describe un procedimiento para reducir el problema de uso indebido de formas farmacéuticas orales que contienen opioides extraíbles. En este procedimiento, se debería llevar a realización en particular una resistencia a la extracción de compuestos activos por medio de disolventes domésticos habituales, tales como alcohol isopropílico, vodka, vinagre de vino blanco, agua caliente o peróxidos, HCI ,1 N en alcohol diluido. Se propone formular el compuesto activo con un polímero formador de matriz y un material para intercambio de iones, p.ej. polímeros de estireno y divinilbenceno, en una forma reducida a un tamaño de micrómetros (micronizada). El material de intercambio de iones es crucial para la función de una resistencia aumentada a la extracción de los compuestos activos. Evidentemente, el polímero formador de matriz sirve como un agente que confiere estructura para el núcleo farmacéutico. Se especifica una larga lista de posibles sustancias para los polímeros formadores de matriz, que, entre muchas otras sustancias, comprenden también poli(metacrilatos). Unos preferidos agentes formadores de matriz son hidroxi-alquil de Ci - C6 - celulosas.

El documento US 24/52731 A1 describe una forma farmacéutica, en particular apropiada para compuestos activos opioides, que debería contribuir a la reducción del potencial de uso indebido como un resultado de una administración inapropiada. Se propone combinar una variante lipófila de un compuesto activo con un aditivo insoluble en agua, tal como, por ejemplo, un ácido graso o polisacáridos reticulados solubles en agua.

El documento US 25/163856 A1 describe un procedimiento terapéutico para el tratamiento de pacientes que padecen de dolores con una forma farmacéutica que contiene oxicodona y tiene un reducido potencial de uso indebido como un resultado de una disolución en un disolvente y una subsiguiente administración inapropiada. Para esta finalidad, el compuesto activo deberá ser formulado con un polímero formador de matriz seleccionado entre el conjunto que consiste en hidroxipropil-celulosas, hidroxipropil-metil-celulosas o hidroxietil-celulosas.

El documento de solicitud de patente internacional WO 26/2884 A1 describe formas de administración orales salvaguardadas contra un uso indebido, que contienen un polímero, en particular un poli(óxido de alquileno) que tiene una resistencia a la rotura de por lo menos 5 N.

El documento WO 26/9483 A1 describe una forma farmacéutica que tiene unas características de liberación controlada de venlafaxina. Para la reducción del potencial de uso indebido por adición de etanol, el ingrediente activo es integrado dentro de una matriz de un polímero reticulado gelificable, p.ej. xantano. Otros polímeros hidrófobos, entre otros también unos polimetacrilatos, se pueden añadir como aditivos.

El documento WO 26/125483 describe el uso de una mezcla de polímeros para la producción de formulaciones farmacéuticas revestidas y de formulaciones farmacéuticas con revestimientos de polímeros mixtos. Las mezclas de polímeros están destinadas a proporcionar unos perfiles modificados de liberación, producidos a medida de los deseos para los ciertos requisitos terapéuticos de diferentes ingredientes farmacéuticos, que no se pueden conseguir usando polímeros clásicos. No hay ninguna indicación acerca de formas farmacéuticas resistentes al etanol. En los Ejemplos se describen unas formas farmacéuticas revestidas con mezclas de Eudragit® NE y Eudragit® FS en unas relaciones de 5 a 5 % en peso de Eudragit® FS. Sin embargo no se usa en los ejemplos ni se recomienda en la descripción, talco en altas cantidades como se usan en el presente invento. El espesor apropiado de los revestimientos de 2 - 2 %, basado en el peso del núcleo, es mucho más bajo que los espesores requeridos para el presente invento.

El documento WO 1994/22431 A1 describe una formulación farmacéutica oral que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de morfina para su administración. Ella consiste en por lo menos 5 partículas individuales con un tamaño de una partícula individual situado en el intervalo de ,7 a 1,4 mm. Cada partícula tiene un núcleo que contiene una sal de morfina revestida con una capa de barrera. La capa de barrera contiene por lo menos un componente insoluble en agua seleccionado entre el conjunto formado por etil celulosa, copolímeros sintetizados a partir de ásteres de ácido acrílico o metacrílico y ceras naturales, y un plastificante, para proporcionar liberación de fármacos a través de la capa de barrera de revestimiento que es sustancialmente independiente de valores del pH situados en el intervalo de 1, a 7,. La resultante concentración en suero de la morfina obtenida es por lo menos un 5 % de la concentración máxima en suero durante por lo menos 12 horas después de la administración de una única dosis de dicha formulación.

El documento US 27/53698 describe métodos para la administración con liberación prolongada de compuestos

opioides, que incluyen, pero no se limitan a hidromorfona y oxicodona, que exhiben propiedades mejoradas con respecto a la ingestión concomitante con un alcohol acuoso.

El documento 28/49657 describe una composición de liberación controlada con una influencia reducida del etanol sobre la liberación del agente activo. El agente activo está embebido en una matriz de Eudragit® NE.

Definiciones

Una composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH

"Una composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH" significa una composición farmacéutica que incluye un ingrediente farmacéutico que se formula con polímeros formadores de películas, farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición farmacéutica muestra una liberación controlada, dependiente del pH, del ingrediente farmacéutico.

Ingredientes activos farmacéuticos con la excepción de compuestos opioides

La composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH comprende un núcleo, el cual a su vez comprende por lo menos un ingrediente activo farmacéutico, con la excepción de compuestos opioides. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos opioides (agonistas de opioides) se excluyen explícitamente del presente invento.

Se prefieren unos ingredientes activos farmacéuticos que se formulan usualmente en unas formas de dosificación con liberación controlada o en unas formas con liberación prolongada.

Un ingrediente activo farmacéutico apropiado es por ejemplo el metoprolol.

Las sustancias medicinales que se están usando se pueden encontrar en unos trabajos de referencia tales como, por ejemplo, las obras Rote Liste o Merck Index.

Los componentes activos o las sustancias medicinales que se emplean para las finalidades del invento están destinadas a ser usadas en un cuerpo humano o animal con el fin de

1. curar, aliviar, prevenir o diagnosticar trastornos, condiciones, daños físicos o síntomas patológicos;

2. revelar la condición, el estado o las funciones del cuerpo o los estados mentales,

3. reemplazar sustancias activas o fluidos corporales producidos por el cuerpo humano o animal;

4. evitar, eliminar o hacer inocuos a patógenos, parásitos o sustancias exógenas, o

5. Influir sobre la condición, el estado o las funciones del cuerpo o de los estados mentales.

Estas sustancias activas farmacéuticamente pueden pertenecer a una o más clases de Ingredientes activos, tales como agentes Inhibidores de la ACE, adrenérgicos, adrenocortlcoesteroides, agentes terapéuticos contra el acné, agentes Inhibidores de la aldosa reductasa, antagonistas de aldosterona, agentes Inhibidores de alfa-glucosldasa, antagonistas de alfa 1, remedios para el uso Indebido de alcohol, aminoácidos, agentes ameblcldas, agentes anabólicos, agentes analépticos, adiciones anestésicas, agentes anestésicos (no destinados a Inhalación), agentes anestésicos (locales), agentes analgésicos y respectivamente analgéticos (insensibles al dolor) (con la excepción de compuestos opioides), andrógenos, agentes terapéuticos para las anginas,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH, que comprende

un núcleo, el cual a su vez comprende por lo menos un ingrediente activo farmacéutico, con la excepción de compuestos opioides, en donde el núcleo es revestido al menos por una capa de revestimiento, que controla la liberación de la composición farmacéutica,

en que la capa de revestimiento comprende una mezcla de polímeros de

i) 4 - 95 % en peso, basado en el peso en seco de la mezcla de polímeros, de por lo menos un polímero o copolímero vinílico esencialmente neutro, insoluble en agua, y

ii) 5-6 % en peso, basado en el peso en seco de la mezcla de polímeros, de por lo menos un polímero o copolímero aniónico, que es insoluble en un medio tamponado por debajo de un pH de 4, y soluble al menos en el Intervalo de desde un pH de 7, a un pH de 8,,

caracterizado porque

la capa de revestimiento comprende, además, de 11 a 25 % en peso de un lubricante Inerte no poroso, de 1 a 35 % en peso de al menos un compuesto celulósico neutro y de 1 a 25 % en peso de al menos un emulsionante, calculado cada uno sobre el peso en seco de la mezcla de polímeros.

2. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el lubricante inerte no poroso es un componente de sílice estratificada, un pigmento o un compuesto de estearato.

3. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el lubricante inerte es talco.

4. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el lubricante inerte es estearato de Ca o Mg.

5. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizada porque el polímero o copolímero vinílico esencialmente neutro, insoluble en agua, es un copolímero que se compone de unidades polimerizadas por radicales libres de desde más que 95 hasta 1 % en peso de ásteres de alquilo de Ci a C4 de ácido acrílico o de ácido metacrílico y de menos que 5 % en peso de ácido acrílico metacrílico.

6. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizada porque el polímero esencialmente neutro, insoluble en agua, es un polímero o copolímero del tipo de poli(acetato de vinilo).

7. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizada porque el polímero aniónico soluble en agua es un copolímero de (met)acrilato que se compone de unidades polimerizadas por radicales libres de 25 hasta 95 % en peso de ácido acrílico o metacrílico y de 5 hasta 75 % en peso de monómeros de (met)acrilatos que tienen un grupo aniónico.

8. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el polímero aniónico soluble en agua se compone de unidades polimerizadas por radicales libres de 1 hasta 3 % en peso de metacrilato de metilo, de 5 hasta 7 % en peso de acrilato de metilo y de 5 hasta 15 % en peso de ácido metacrílico.

9. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizada porque el compuesto celulósico neutro es hidroxipropilmetilcelulosa.

1. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizada porque el emulsionante es un emulsionante no iónico.

11. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el detergente es un derivado polioxietilenado de un éster de sorbitán.

12. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 u 11, caracterizada porque el detergente es monooleato de sorbitán polietoxilado.

13. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizada porque, en unas condiciones in vitro de acuerdo con el USP de paleta, 1 rpm, tamponado a un pH de 6,8 en un medio con y sin la adición de 4 % (v/v) de etanol, tiene las siguientes propiedades:

Cuando el ingrediente activo farmacéutico es liberado en un grado de menos que 2 % sin la adición de 4 % (v/v) de etanol, la diferencia en la velocidad de liberación con la adición de 4 % (v/v) de etanol es de no más que más o menos un 15 % del valor de liberación correspondiente sin 4 % (v/v) de etanol.

Cuando el ingrediente activo farmacéutico es liberado en un grado de 2 - 8 % sin la adición de 4 % (v/v) de etanol, la diferencia en la velocidad de liberación con la adición de 4 % (v/v) de etanol es de no más que más o menos un 3 % del valor de liberación correspondiente sin 4 % (v/v) de etanol.

14. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizada porque el ingrediente activo farmacéutico es metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable de metoprolol.

15. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 14, caracterizada porque está en la forma de gránulos contenidos en una forma farmacéutica de partículas múltiples, por ejemplo en la forma de una tableta comprimida, o de cápsulas, saquitos o bolsitas, tabletas efervescentes o polvos reconstituibles.

16. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizada porque está equipada con un revestimiento inferior y/o un revestimiento superior.

17. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 16, caracterizada porque está presente en la forma de gránulos revestidos con un diámetro medio global situado en el intervalo de 1 a 5. pm.

18. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque los gránulos revestidos tienen un diámetro medio global situado en el intervalo entre 1 y 7 pm.

19. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada porque los gránulos o las minitabletas revestidos/as tienen un diámetro medio global situado en el intervalo entre 1.4 y 5. pm.

2. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizada porque la capa de revestimiento está presente en una cantidad de por lo menos 3 % en peso calculada sobre el peso del núcleo.

21. Una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 2, caracterizada porque el ingrediente activo es liberado en un grado de 1 % o inferior en fluido gástrico simulado de pH 1,2 con o sin la adición de 4 % (v/v) de etanol en 2 horas.

22. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 21, de una manera conocida por compresión directa, por compresión de gránulos secos, húmedos o sinterizados y por subsiguiente redondeo, por granulación en húmedo o en seco o por granulación por compresión directa o por aglutinación de polvos (por extensión en capas de polvos) sobre perlas o núcleos neutros exentos de ingredientes activos (nonpareilles) o partículas que contienen ingredientes activos o por aplicación del revestimiento de polímeros en un proceso de atomización o por granulación en lecho fluidizado.

23. El uso de una composición farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 hasta 21 con el fin de reducir el riesgo de una liberación aumentada o reducida del ingrediente activo farmacéutico después de una ingestión por vía oral o de un consumo simultáneo o subsiguiente de bebidas que contienen etanol.