Composición farmacéutica antimalárica.

Una composición farmacéutica para su uso en un método de prevención o tratamiento de la malaria,

comprendiendo dicha composición:

arteméter o arteéter; y

un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en:

triglicéridos de longitud de cadena media;

triglicéridos de cadena corta;

triglicéridos de omega 3 de origen marino; y

aceite de pescado, rico en ácidos omega 3

estando dicha composición formulada para su dosificación por vía transmucosa sublingual, bucal o nasal; en la que dicha composición está sustancialmente libre de agua.

Composición farmacéutica antimalárica.

Campo de la Invención La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para su uso en métodos para el tratamiento de la malaria no complicada y complicada.

Antecedentes y Técnica Anterior conocida por el Solicitante La malaria es una enfermedad infecciosa muy extendida en muchas regiones tropicales y subtropicales, causada por el parásito infeccioso Plasmodium transmitida principalmente por el mosquito hembra del género Anopheles. La malaria es la causa de entre uno y tres millones de muertes al año, la mayoría en el África subsahariana. De estas, el 75% son niños menores de cinco años.

Se han desarrollado o ensayado muchos productos farmacéuticos para el tratamiento o prevención de la malaria en niños y adultos. Aunque existen agentes farmacéuticos útiles, y se entiende bien el ciclo de vida del mosquito portador de la malaria, hasta ahora las estrategias de intervención prácticas no han podido tener esta enfermedad 20 bajo control. Al igual que con las enfermedades más infecciosas, están siempre presentes problemas de resistencia al fármaco. Sin embargo, para la malaria, otros factores de confusión incluyen la dificultad de la administración de los fármacos a aquellos que lo necesiten, especialmente a los niños. En las regiones más afectadas, los niños a menudo padecen desnutrición y sufren otras enfermedades. Aparte de los síntomas causados por la propia infección de la malaria, no son infrecuentes episodios de diarrea y vómitos en tales niños. Como resultado, los niños son incapaces de tragar medicamentos en forma de comprimido y es extremadamente difícil encontrar venas adecuadas en los niños para la administración por vía intravenosa. Incluso si esto fuera posible, en muchos casos no hay personal médico capacitado para administrar los fármacos por vía intravenosa, especialmente cuando se requiere un ciclo de medicación durante un período de días o semanas.

Entre los productos farmacéuticos activos de uso en el tratamiento de la malaria se encuentran una serie de compuestos derivados de artemesenina, un endoperóxido de lactona de sesquiterpeno aislado originalmente de Artemesia annua (Woodrow y col. Postgrad. Med. J. 2005; 81: 71-78) . Estos compuestos incluyen los derivados semisintéticos artenimol, artesunato y arteméter y arteéter (artemotilo) . La Farmacopea Internacional (Ph. Int., World Health Organisation (Organización Mundial de la Salud) enumera varios de estos para el tratamiento de la malaria, a saber: Arteméter en forma de cápsulas, comprimidos o una formulación inyectable; Artemesenina en forma de cápsulas o comprimidos; arteéter en una formulación inyectable; y tanto artenimol como artesunato en forma de comprimidos.

La Patente de Estados Unidos 6306896 describe composiciones farmacéuticamente activas que contienen artemisinina y/o derivados de artemisinina. Los principios activos se forman para administración rectal, en forma de supositorios. La administración rectal de productos terapéuticos antimaláricos es particularmente problemática, por varios motivos: En primer lugar, muchas personas que padecen malaria experimentan diarrea, dificultando la administración. En segundo lugar, para la eficaz absorción a través de la mucosa rectal, los pacientes han de tener un buen estado nutricional y una buena dieta, que contenga un alto contenido en grasas; éste es raramente el caso 45 en el África subsahariana. En tercer lugar, en muchas comunidades afectadas por la malaria, existen fuertes barreras culturales para el uso y administración de supositorios.

Puede observarse que todas estas formulaciones se enfrentan a las dificultades de administración que se han descrito anteriormente. Por lo tanto, entre los objetos de la presente invención, se encuentra abordar estas y otras 50 cuestiones.

Sumario de la Invención Por consiguiente, la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método de prevención o 55 tratamiento de la malaria, comprendiendo dicha composición: arteméter o arteéter; y un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en: triglicéridos de longitud de cadena media; triglicéridos de cadena corta; triglicéridos de omega 3 de origen marino y aceite de pescado, rico en ácidos omega 3, estando dicha composición formulada para su dosificación por vía transmucosa sublingual, bucal o nasal.

Los inventores han descubierto que la rutas transmucosa sublingual, transmucosa bucal y transmucosa nasal para la administración de arteméter o arteéter son eficaces para la administración del producto farmacéutico a la circulación sistémica, por ejemplo, para el tratamiento de la malaria. Además, por primera vez, proporciona una ruta de administración que es aceptable para niños que requieren tratamiento, y que puede administrarse por personal médicamente no cualificado. Por lo tanto, es particularmente ventajoso en las aldeas más remotas, donde, por ejemplo, los más ancianos de la aldea pueden formarse en el diagnóstico de la malaria, y la posterior administración del fármaco. La composición puede administrarse, por ejemplo, por vía sublingual en forma de un bolo líquido o, más preferiblemente, en forma de un aerosol.

Los triglicéridos de longitud de cadena media se definen en la monografía 0868 de la Farmacopea Europea como:

Una mezcla de triglicéridos de ácidos grasos saturados, principalmente de ácido caprílico (ácido octanoico, C8H16O2) y de ácido cáprico (ácido decanoico, C10H20O2) . Los triglicéridos de cadena media se obtienen del extracto de aceite de la fracción seca, dura del endospermo de Cocos nucifera L. o del endospermo seco de Elaeis guineensis Jacq. Cuando los triglicéridos de cadena media se preparan a partir del endospermo de Cocos nucifera L., puede usarse el título aceite de coco fraccionado. Los triglicéridos de longitud de cadena media tienen un mínimo del 95, 0 por ciento de ácidos grasos saturados con 8 y 10 átomos de carbono. Las propiedades físicas y químicas adicionales se describen en la monografía 0868 de la Farmacopea Europea y documentos equivalentes Los triglicéridos de cadena corta son triglicéridos que tienen longitudes de cadena de menos de 6 átomos de carbono.

Los triglicéridos de omega 3 de origen marino se definen en la monografía 0868 de la Farmacopea Europea como una mezcla de mono, di y triésteres de ácidos omega-3 con glicerol que contiene principalmente triésteres y se obtienen o bien mediante esterificación de ácidos omega-3 purificados y concentrados con glicerol o bien mediante transesterificación de los ésteres etílicos del ácido omega-3 con glicerol. El origen de los ácidos omega-3 es el aceite corporal de especies de pescado graso procedentes de familias como Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Salmonidae y Scombridae. Los ácidos omega-3 se definen como los siguientes ácidos: ácido alfa linoleico (C18:3 n-3) , ácido moróctico (C 18:4 n-3) , ácido eicosatetraenoico (C20:4 n-3) , ácido timnodónico (eicosapentaenoico) (C20:5 n-3; EPA) , ácido heneicosapentaenoico (C21:5 n-3) , ácido clupanodónico (C22:5 n-3) y ácido cervónico (docosahexaenoico) (C22:6 n-3; DHA) . La suma del contenido de los ácidos omega-3 EPA y DHA, expresados como triglicéridos, es un mínimo del 45, 0 por ciento, y los ácidos omega-3 totales, expresados como triglicéridos, es un mínimo del 60, 0 por ciento. Puede añadirse tocoferol como antioxidante.

El aceite de pescado, rico en ácidos omega-3 también se define en la Farmacopea Europea como aceite graso purificado, frigelizado y desodorizado obtenido de pescado de las familias Engraulidae, Carangidae, Clupeidae, Osmeridae, Scombridae y Ammodytidae. Los ácidos omega-3 se definen como los siguientes ácidos: ácido alfa linoleico (C18:3 n-3) , ácido moróctico (C 18:4 n-3) , ácido eicosatetraenoico (C20:4 n-3) , ácido timnodónico (eicosapentaenoico) (C20:5 n-3; EPA) , ácido heneicosapentaenoico (C21:5 n-3) , ácido clupanodónico (C22:5 n-3) y ácido cervónico (docosahexaenoico) (C22:6 n-3; DHA) . El contenido del aceite de pescado, rico en ácidos omega-3 es como se indica a continuación:

EPA, expresado como triglicéridos: un mínimo del 13, 0 por ciento, 45 DHA, expresado como triglicéridos: un mínimo del 9, 0 por ciento, Ácidos omega-3 totales, expresados como triglicéridos: un mínimo del 28, 0 por ciento.

Pueden añadirse antioxidantes autorizados en concentraciones que no superen los niveles especificados por las autoridades competentes.

Aunque estas definiciones sirven para definir composiciones particularmente preferidas de los excipientes citados, el destinatario experto apreciará que la composición de excipientes... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para su uso en un método de prevención o tratamiento de la malaria, comprendiendo dicha composición:

arteméter o arteéter; y un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en:

triglicéridos de longitud de cadena media;

triglicéridos de cadena corta; triglicéridos de omega 3 de origen marino; y aceite de pescado, rico en ácidos omega 3

estando dicha composición formulada para su dosificación por vía transmucosa sublingual, bucal o nasal; 15 en la que dicha composición está sustancialmente libre de agua.

2. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición consiste básicamente en:

arteméter o arteéter; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en:

triglicéridos de longitud de cadena media; triglicéridos de cadena corta;

triglicéridos de omega 3 de origen marino; y aceite de pescado, rico en ácidos omega 3

estando dicha composición formulada para su dosificación por vía transmucosa sublingual, bucal o nasal; en la que dicha composición está sustancialmente libre de agua.

3. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición consiste básicamente en:

arteméter o arteéter; y 35 un excipiente farmacéuticamente aceptable que consiste básicamente en:

un triglicérido, líquido a 37 ºC; y triglicéridos de longitud de cadena media;

estando dicha composición formulada para su dosificación por vía transmucosa sublingual, bucal o nasal; en la que dicha composición está sustancialmente libre de agua.

4. Una composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que dicha composición está sustancialmente libre de etanol. 45

5. Una composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que en dicha composición arteméter o arteéter está presente en una concentración de entre 2 y 250 miligramos por gramo de excipiente.

6. Una composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que en dicha composición dicho excipiente comprende un triglicérido de cadena media, comprendiendo dicho triglicérido un mínimo del 95 por ciento de ácidos grasos saturados con entre 6 y 12 átomos de carbono.

7. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicho excipiente 55 comprende un triglicérido de cadena media, comprendiendo dicho triglicérido un mínimo del 95 por ciento de ácidos grasos saturados con 8 y 10 átomos de carbono.

8. Una composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que dicha composición comprende adicionalmente un aceite esencial, tal como mentol, vainilla o aceite de naranja, aceite de 14

limón, aceite de clavo, aceite de hierbabuena, aceite de menta verde.

9. Una composición para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que dicha composición se formula para su administración sublingual.