Complejos areno de Ru(II) con ligando oxima con actividad anticancerígena.

Complejos areno de Ru(II) con ligandos oxima con actividad anticancerígena.

La presente invención está relacionada con complejos areno de Ru(II) con ligandos oxima con actividad anticancerígena, de fórmula (1) ó (2), y que pueden ser utilizados en el tratamiento y/o prevención del cáncer.

Para (1) y (2), R1 a R6 pueden ser haluro, H, alquilo o arilo, funcionalizados o no. R1 y R2 pueden también formar parte de un anillo saturado o insaturado, carbonado o heterocíclico de 3 a 8 miembros. P es un contra-anión. n puede ser 0, 1 ó 2. Z puede ser OH o O-. R1C y R2C pueden ser H, alquilos, alquenilos o alquinilos ramificados o lineales, cíclicos, heterocíclicos o acíclicos, cada uno de estos puede o no estar diferentemente sustituido. Pueden también formar parte de hidrocarburos cíclicos o heterocíclicos, saturados, insaturados o aromáticos, de 3 a 8 miembros. Y puede ser un grupo amino o amido, L es el grupo de unión entre X e Y.

COMPLEJOS ARENO DE Ruflh CON LIGANDOS OXIMA CON ACTIVIDAD

ANTICANCERÍGENA

SECTOR DE LA TÉCNICA

Las moléculas a las que se refiere la invención se encuadran dentro del sector químico y su aplicación, dentro de los campos de la medicina y la farmacia.

ESTADO DE LA TÉCNICA

En los últimos años se ha propuesto la utilización de ciertos complejos de Ru en el 10 tratamiento y/o prevención del cáncer. Por ejemplo, U.S. Pat No. 10/520,239; WO 2007/101997 o WO 2004/096819 describen la preparación de derivados de Ru que poseen un ligando areno unido al rutenio así como otros ligandos, de diferente constitución, no areno, y su utilización como agentes anticancerígenos. Varios autores han revisado y publicado la acción, antimetastásica y citotóxíca, de algunos complejos de rutenio 15 estudiados; Bergamo et al, J. Inorg. Biochem., 106, 2012, 90-99; W. Hang Ang et al: J. Organomet. Chem., 696, 2011, 968-998; M. Melchart and P. J. Sadler: in Ruthenium Arene Anticancer Complexes", Bioorganometallics, Eds. By G. Jaouen, Wiley VCH, Verlag GmbH &Co. KGaAWinheim, 2006.

Chen et al (J. Am. Chem. Soc., 1124., 12, 2002, 3064) y Morris (J. Med. Chem., 44, 2001, 3621) describieron los mecanismos mediante los que Ru se enlaza a bases guanina y demostraron la importancia de la presencia de interacciones de hidrógeno en la selectividad que presentan los complejos de Ru cuando se enlazan a determinadas bases presentes en el ADN.

D. J. Brecknell y colaboradores publican la síntesis de nuevos sistemas orgánicos oxima (Aust. J. Chem., 1977, vol 30, pp. 195-203). Otros sistemas similares han sido también publicados por Irako y colaboradores (Tetrahedron, vol 51, No46, pp. 12731-12744) y por M.S.I.EIAIami y colaboradores (Chirality, 24, 2012, 675-682), sin describir su actuación 30 como agentes antitumorales.

Mortreux y colaboradores publican la síntesis de tres nuevos derivados areno de rutenio con ligandos que poseen grupos oxima (M. S. I. El Alami, M.A. El Amrani, A. Dahdouh, P.

Roussel, I. Suisse and A. Mortreux. En Chirality, 24, 2012, 675-682), aunque no se describe su actuación ni su estudio como agentes antitumorales.

Existe una necesidad de encontrar y estudiar complejos que puedan ser utilizados como alternativas a los conocidos hasta ahora, sobre todo en aquellos tumores que han mostrado resistencia a los fármacos más frecuentemente utilizados en quimioterapia, como el cis- platino.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En la presente invención describimos la utilización de una clase de complejos areno de rutenio que presentan excelente actividad antitumoral de acción rápida. También se describe la preparación y caracterización de una parte de estos complejos útiles como agentes antitumorales.

Mientras que los compuestos conocidos hasta la fecha muestran toxicidades in vitro, con IC50 variables (entre 2-1 OOpM), después de 12-72 horas de incubación celular con la droga, los complejos que aquí se describen presentan altas citotoxicidades después de solamente 3 horas y con IC50 que no exceden los habituales.

La presente invención describe la excelente actividad antitumoral de algunos complejos de Ru, alguno de ellos no descritos hasta la fecha, así como la acción sinérgica de los compuestos preparados, en comparación con los sistemas orgánico y organometálico de los que proceden.

De acuerdo con el primer aspecto de esta invención, los complejos objeto de este estudio corresponden a los derivados de fórmula (1) y (2), o solvatos o precursores de los mismos,

donde-

R

Para (1) y (2):

R1, R2, R3, R4, R5, R6 pueden ser H, alquilos (C1-7), alquenilo, (C2-7), alquinilo (C2-7), arilo (C6-20), heterociclo, haluro, o grupos ester, amino, acilo, éter, tioeter, sulfuro, azo o imino. Ri y R2 pueden también formar parte de un anillo saturado o insaturado, carbonado 5 o heterocíclico de 3 a 8 miembros.

P es un contra-anión (Cl, PF6, BF4, BPh4), que existe en el caso de que n sea 1 o 2 n puede ser 0, 1 o 2

Z puede ser OH o O- (formando el grupo oxima, u oximato)

Ríe y R2C pueden ser:

i) hidrógeno, alquilos (C1-8), alquenilos (C2-8) o alquinilos (C2-8) ramificados o lineales, cíclicos carbonados o heterocíclicos o acíclicos,

cada uno de estos puede o no estar diferentemente sustituido.

ii) junto con los carbonos a los que se enlazan, pueden formar hidrocarburos cíclicos o heterocíclicos, saturados, insaturados o aromáticos, de 3 a 8 átomos de carbono.

Además, en (1):

X puede ser un ligando neutro centrado en O-, N- o S-. El átomo dador puede formar parte de un heterociclo.

Y puede ser un grupo amino -NR1N donde R1N puede ser hidrógeno, alquilo (C1-7), arilo, 25 alquenilo (C2-7) o alquinilo (C2-7) ramificado o lineal, cíclico (o heterocíclico) o acíclicos, cada uno de estos puede o no estar diferentemente sustituido.

L es el grupo de unión entre X e Y, puede ser alquileno (C1-7), alquenileno (C2-C7) o alquinilenos (C3-C7) lineales, cíclicos (arenilenos o heterocíclicos) o acíclicos, 30 diferentemente sustituidos.

Además, en (2):

X puede ser un haluro, o ligando monoaniónico centrado en O-, N- o S-.

Y puede ser i) un grupo amino -NR1NR2N o ii) amido, -NR1N. En este último caso, no existe X coordinado al Ru.

R1N; R2N pueden ser hidrógeno, alquilo (C1-C7), arilo, alquenilo (C2-C7) o alquinilo (C2-C7) ramificados o lineales, cíclicos (o heterocíclicos) o acíclicos, cada uno de estos puede o no estar diferentemente sustituido.

Los complejos a los que se refiere esta invención pueden estar en forma de solvatos, precursores o sales adecuadas en farmacia. Los precursores son variantes de los compuestos de la invención que forman los compuestos (1) o (2) in vivo.

Los complejos de fórmula (1) y (2) pueden tener uno o varios centros quirales. Cuando los tengan, pueden estar en forma de un enantiómero, pueden estar enriquecidos en un enantiómero o ser un mezcla racémica.

El término alquilo (C1-C7) se refiere a grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que pueden estar o no ramificados y pueden ser lineales o cíclicos (a partir de 3 átomos de carbono). Ejemplos de alquilos no ramificados y lineales son metilo, etilo, propilo, pentilo, hexilo, heptilo. Ejemplos de alquilos lineales ramificados son 2-propilo, 2-butilo. Los grupos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo, entre otros. Los alquilos a los que nos referimos pueden también estar diferentemente sustituidos con otros grupos alquilo de constitución similar a los definidos o con otros grupos como por ejemplo -CON-(C1-7)- alquilo, amino (-NH2, -NH-(C1-7)-alquilo), -hidroxi (-OH), éter (-0-(C1-7)-alquilo), carboxilato (-COOH), éster (-COO-(C1-7)-alquilo), ciano, halo, tiol (-SH), tioleter (-S-(C1- 7)-alquilo).

El término alquenilo (C2-C7) o alquinilo (C2-C7) se refiere a grupos con definición similar a la utilizada para los grupos alquilo, de 2 a 7 átomos de carbono, pero que tienen uno o más dobles o triples enlaces C=C, C=C, respectivamente. Pueden estar o no ramificados y pueden ser lineales o cíclicos (a partir de 3 átomos de carbono). Pueden estar o no sustituidos análogamente a los grupos alquilo.

El término arilo (C6-C20) se refiere a grupos aromáticos de 6 a 20 átomos de carbono como fenilo, naftilo, antracenilo.

El término heterocíclico se refiere a anillos de 4 a 9 miembros, aromáticos o no, saturados o insaturados que pueden contener de 1 a 3 heteroátomos como N, O o S, como por ejemplo, indol o imidazol.

El término aiquileno se refiere a grupos con definición análoga a la del término alquilo, pero incluyendo especies divalentes con radicales separados por dos o más átomos de carbono. Los grupos alquílenos pueden estar también diferentemente sustituidos en la cadena alquilenica, de manera análoga a como se han definido las posibles sustituciones de los grupos alquilo. Los términos alquenileno o alquinileno se definen de manera 10 similar a la de aiquileno, refiriéndose a radicales divalentes que contienen en la cadena uno o más dobles o triples enlaces C=C, C=C, respectivamente. El término arileno se define como un radical divalente de un grupo arilo, por ejemplo, 1,4-fenileno.

El término ligando centrado en O-, N- o S- se refiere a ligandos que se enlazan al metal 15 a través del átomo de O, N o S, respectivamente: Los primeros incluyen agua, carbonato, carboxilatos, éteres, alcoholes, alcoholatos, éteres, cetonas, aldehidos. Los segundos incluyen nitrilos, ligandos azo, grupos aromáticos con N, ligandos amino, imino o amido. Los terceros incluyen tiocianatos, sulfóxidos, tioéteres, tiolatos. Todos ellos pueden constituirse también...

1. Un complejo de rutenio caracterizado por la siguiente formula (1):

(1)

Donde:

i. Ri, R2, R3, R4, Rs, R6 pueden ser H, alquilo (C1-7), alquenilo, (C1-7), alquinilo (C1-7), arilo (C6-20), heterociclo, haluro, o grupos ester, amino, acilo, éter, tioeter, sulfuro, azo o imino.

ii. R1 y R2 pueden también formar parte de un anillo saturado o insaturado, carbonado o heterocíclico de 3 a 8 miembros.

iii. P es un contra-anión (Cl, PF6, BF4, BPh4), donde n puede ser 1 o 2

iv. Z puede ser OH o 0~ (formando el grupo oxima, u oximato)

v. R1C y R2C pueden ser:

a. hidrógeno, alquilos (C1-8), alquenilos (C2-8) o alquinilos (C3-8) ramificados o lineales, cíclicos (o heterocíclicos) o acíclicos, cada uno de estos puede o no estar diferentemente sustituido.

b. junto con los carbonos a los que se enlazan, pueden formar hidrocarburos cíclicos o heterocíclicos, saturados, insaturados o aromáticos, de 3 a 8 átomos de carbono.

vi. X puede ser un ligando centrado en O-, N- o S-.

vii. Y puede ser un grupo amino -NR1N. R1N puede ser hidrógeno, alquilo (C1-7), arilo, alquenilo (C2-7) o alquinilo (C2-7) ramificado o lineal, cíclico (o heterocíclico), o acíclicos, cada uno de estos puede o no estar diferentemente sustituido.

viii. L es el grupo de unión entre X e Y, puede ser alquileno (C1-7), alquenileno (C2-C7) o alquinilenos (C3-C7) lineales, acíclicos, cíclicos, heterocíclicos, aromáticos o no, diferentemente sustituidos.

2. Un complejo de rutenio caracterizado por la siguiente formula (2):

i. Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, Z y R1C y R2C cumplen las reivindicaciones 1 i-v.

ii. P es un contra-anión (Cl, PFe, BF4, BPh4), donde n puede ser 0 o 1

iii. X puede ser un haluro, o ligando monoaniónico centrado en O-, N- o S-.

iv. Y puede ser i) un grupo amino -NR1NR2N o ii) amido, -NR1N. En este último

caso, no existe X coordinado al Ru.

v. R1N y R2N pueden ser hidrógeno, alquilo (C1-8), arito, alquenilo (C2-8) o

alquinilo (C2-8) ramificado o lineal, acíclicos, cíclico (o heterocíclico) aromáticos o no, cada uno de estos puede o no estar diferentemente sustituido.

3. Un solvato o precursor de un complejo de rutenio según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2.

4. Un complejo de rutenio según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 y un eluyente farmacéutico adecuado.

5. Un complejo de rutenio según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 y una emulsión farmacéutica adecuada.

R2C

(2)

Donde:

6. Utilización de complejos de rutenio según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, donde el compuesto se selecciona entre aquellos caracterizados por las fórmulas (a), (b) o (c):

7. Utilización de compuestos caracterizados por la fórmula (3) o (3-HCI):

8. Utilización de un solvato o precursor de compuestos según cualquiera de las

reivindicaciones 6 y 7.

9. Utilización de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7 y un eluyente farmaceútico adecuado.

10. Utilización de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7 y una

emulsión farmacéutica adecuada.

11. Composiciones farmacéuticas que comprendan al menos uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 y 7.

12. Utilización de composiciones farmacéuticas que comprendan al menos uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 y 7.

13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 y 7 como 5 método de terapia contra el cáncer.

14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 y 7 como medicamento para el tratamiento del cáncer.