Análogos de TOFA útiles en el tratamiento de trastornos o afecciones dermatológicas.

Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

R1 es -O-R2, en donde R2 es haloalquilo o un arilo sustituido;

o

R1 es -O-R3-OR2, en donde R2 es heterociclilo opcionalmente sustituido y cada R3 es independientemente una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; o

R1 es R-O-R3-OC(O)-N(R5) R6, -O-R3-N(R5)R6, O-R3-N-(R4)C(O)OR5 -O-R3-C(O)OR5, -O-R3-C(O)N(R5)R6 o - N(R5)S(O)2-R4; en donde cada R3 es independientemente una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y

R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y

cada R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(O)OR4;

o cualquiera de R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están ambos unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido;

como un estereoisómero individual o como una mezcla de los mismos;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

Análogos de TOFA útiles en el tratamiento de trastornos o afecciones dermatológicas Campo de la invención

La presente Invención se refiere a análogos de ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furancarboxílico (TOFA) para su uso en el tratamiento de trastornos o afecciones dermatológicas caracterizados por hiperactividad de las glándulas sebáceas, tales como acné y piel grasa. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y dermatológicas que comprenden análogos de TOFA para su uso en el tratamiento de trastornos o afecciones dermatológicas caracterizados por hiperactividad de las glándulas sebáceas, tales como acné y piel grasa.

Antecedentes de la invención

Los trastornos de las glándulas sebáceas hiperactivas, tales como acné vulgar (acné), son afecciones dermatológicas comunes que afectan a muchas personas. El acné se presenta normalmente al inicio de la pubertad y picos de incidencia entre 14 y 19 años de edad. La prevalencia del acné es enormemente reducida a mediados de la tercera década de vida. La patogénesis del acné es multifactorial, que implica hiperactividad de las glándulas sebáceas (elevada producción de sebo) con seborrea, proliferación/descamación anormal de queratinocitos y colonización bacteriana que promueve cambios inflamatorios locales. Como consecuencia de la explosión en la producción de andrógenos en la pubertad se produce la elevada producción de sebo junto con descamación anormal del revestimiento epitelial de los folículos pilosos. Esta mezcla de sebo y residuos celulares es el componente básico del comedón que proporciona un entorno ideal para el crecimiento de Propionibacterium acnés (P. acnés), una bacteria Gram-positiva anaerobia que es parte de la flora de la piel normal y un contribuyente clave al acné inflamatorio. Los factores quimiotácticos derivados de bacterias y mediadores pro-inflamatorios fomentan posteriormente reacciones inflamatorias locales.

La presentación clínica del acné oscila de comedones abiertos (cabezas blancas) y comedones cerrados (cabezas negras) para acné leve a las pápulas, pústulas, nodulos y lesiones quísticas o mixtas para acné inflamatorio grave. Las lesiones del acné normalmente se producen en la cara, parte superior espalda, pecho y parte superior de los brazos. La evolución clínica del acné tiende a crecer y decrecer. La gravedad de la afección está afectada por múltiples factores que incluyen influencias estacionales y fisiológicas, además de traumatismo autoinducido por pacientes que habitualmente manipulan sus lesiones. Aunque generalmente es de evolución transitoria, el acné inflamatorio de moderado a grave presenta un estado de enfermedad verdadero que puede producir consecuencias a largo plazo para el sujeto que incluyen, pero no se limitan a, lesión psicológica socialmente inhabilitante y cicatrices físicas desfigurantes.

Está disponible una amplia matriz de terapias para tratar acné de moderado a grave. Estas terapias pueden afectar aspectos específicos de la afección o en algunos casos afectar varios factores patógenos. Sin embargo, hay deficiencias significativas en las terapias actualmente disponibles para el acné. Las terapias dermatológicas no son completamente eficaces contra acné de leve a moderado y muchos de los agentes empleados en estas terapias producen irritación de la piel. Las terapias que emplean retinoides dermatológicos y peróxido de benzoílo son eficaces contra acné de leve a moderado eliminando comedones, destruyendo bacterias y/o reduciendo la inflamación. Las terapias que emplean antibióticos, administradas tanto dermatológicamente como por vía oral, pueden usarse para tratar acné de leve a moderado mediante las actividades bacteriostáticas y antiinflamatorias de antibióticos. Los antibióticos orales no producen normalmente eliminación satisfactoria de la lesión. En general, los antibióticos orales usados en el tratamiento de acné son de acción lenta y requieren un periodo de tratamiento de 3- 6 meses para resultados óptimos. De ahí que el cumplimiento pueda ser difícil, especialmente entre pacientes más jóvenes. El uso a largo plazo de antibióticos también está asociado con el espectro de resistencia a antibióticos bacterianos. Las terapias basadas en luz, tales como láser de luz azul de 420 nm o térmicos de 1450 nm, pueden usarse para tratar acné de leve a moderado basándose en su efecto fotodinámico o térmico antibacteriano respectivo sobre las glándulas sebáceas.

Con las actuales pautas, la pauta del tratamiento de elección para individuos con acné de moderado a grave es antibióticos orales en combinación con un agente dermatológico tal como un retinoide. Para pacientes con acné nodular recalcitrante, la terapia de primera línea puede consistir en un retinoide oral tal como Accutane® (ácido 13- cis-retinoico). Accutane® tiene una fuerte acción inhibidora sobre las glándulas sebáceas y, por tanto, es útil en eliminar comedones, reducir inflamación e inhibir la proliferación, diferenciación y lipogénesis dentro de las glándulas sebáceas. Además, Accutane® también se usa para tratar acné moderado o grave en pacientes en riesgo de cicatrización física o psicológica. Accutane® tiene una larga historia de eficacia probada en el tratamiento de acné. La mayoría de los individuos tratados con Accutane® experimentan remisión con 3-6 meses de dosificación diaria. En algunos casos, el tratamiento produce beneficio de larga duración y es posiblemente curativo. Por otra parte, Accutane® es un teratógeno reconocido y se sabe que produce efectos adversos sistémicos significativos que incluyen elevado riesgo de depresión mental, niveles elevados de lípidos en sangre y cambios mucocutáneos perjudiciales. La fuerte acción inhibidora de Accutane® sobre la actividad de las glándulas sebáceas se distingue claramente de los efectos de retinoides dermatológicos y antibióticos dermatológicos/orales. Sin embargo, el tratamiento tópico del acné todavía es preferido, ya que este enfoque minimiza el riesgo de efectos sistémicos

perjudiciales asociados a Accutane®. Fármacos similares a Accutane®, que son eficaces por vía oral, pueden tener sustancialmente menos actividad cuando se administran tópicamente, posiblemente debido a su penetración limitada en la piel y/o las glándulas sebáceas.

También se ha descrito la reducción de la producción de sebo como medio para tratar el acné. Véase, por ejemplo, Zouboulis, C.C. y col., "Zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor, directly reduces sebum production", Dermatology (2005), vol. 210, pág. 36-38; y Zouboulis, C.C. y col., "A new concept for acné therapy: a pilot study with zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor", Arch. Dermatol. (2003), vol. 139, pág. 668-670. Zileuton, un inhibidor activo por vía oral de 5-lipoxigenasa, la enzima que cataliza la formación de leucotrieno B4 (LTB4) a partir de ácido araquidónico, se probó en pacientes con acné de moderado a grave. LTB4 promueve la producción de lípidos del sebo. Los resultados de este estudio revelaron una reducción del 65% de lípidos del sebo y una reducción del 71% en lesiones inflamatorias a las 12 semanas. Este trabajo indicó que el acné podría mejorar significativamente con un no retinoide que actúa inhibiendo la producción de sebo.

Por tanto, existe una necesidad de una terapia dermatológica u oral de rápida acción, eficaz y segura para el acné y otros trastornos dermatológicos que se caracterizan por hiperactividad de las glándulas sebáceas.

Descripción resumida de la invención

La invención se define en las reivindicaciones.

En la presente memoria se describen análogos de ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furancarboxílico (TOFA) y métodos para usar los análogos para el tratamiento de trastornos o afecciones dermatológicas caracterizados por hiperactividad de las glándulas sebáceas tales como acné vulgar, acné conglobata, cloracné, rosácea, rosácea de tipo rinofima, seborrea, dermatitis seborreica, hiperplasia de las glándulas sebáceas, disfunción de las glándulas de Meibomio de rosácea facial, alopecia mitogénica y piel grasa.

La descripción se refiere a compuestos de fórmula:

R1 es -O-R2, -0-R3-0R2, -0-R3-0C(0)-N(R5) R6, -0-R3-N(R5)R6, 0-R3-N-(R4)C(0)0R5 -0-R3-C(0)0R5, -O-R3- C(0)N(R5)R6 o -N(R5)S(0)2-R4;

cada R2 es independientemente alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

cada R3 es independientemente o una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y R4 es alquilo opcionalmente... [Seguir leyendo]

O

en la que:

R1 es -O-R2, en donde R2 es haloalquilo o un arllo sustituido; o

R1 es -0-R3-0R2, en donde R2 es heterociclllo opclonalmente sustituido y cada R3 es independientemente una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; o

R1 es R-0-R3-0C(0)-N(R5) R6, -0-R3-N(R5)R6, 0-R3-N-(R4)C(0)0Rs -0-R3-C(0)0Rs, -0-R3-C(0)N(R5)Rs o - N(R5)S(0)2-R4; en donde cada R3 es independientemente una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y

R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y

cada R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(0)0R4;

o cualquiera de R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están ambos unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido;

como un estereoisómero individual o como una mezcla de los mismos;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

2. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia, en el que:

R1 es -O-R2; y

R2 es haloalquilo o un arilo sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 2 para uso en terapia, seleccionado de:

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo;

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo;

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-bromoetilo; y ácido 2-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)benzoico.

4. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia, en el que:

R1 es -0-R3-0R2;

R2 es heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; y R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido.

5. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia, en el que:

R1 es -0-R3-0C(0)-N(R5)R6;

R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y

R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y

R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(0)0R3; y o cualquiera de R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están ambos unidos, forman un A/-heterociclilo

opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia, seleccionado de:

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propilo;

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo;

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-morfolinoetilo;

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 3-morfolinopropilo;

5-(tetradeciloxi)-A/-tosilfuran-2-carboxamida;

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1-(bencil(metil)carbamoiloxi)et¡lo;

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1-((2-etoxi-2-oxoetil)(metil)carbamo¡loxi)et¡lo;

1 -(1-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 4 (2S)-2-bencilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1-(4-fenilciclohexanocarbonilox¡)et¡lo;

3- fenilpirrolidin-1 -carboxilato de 1-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carbonilox¡)et¡lo;

3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de 1-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etilo; piperidin-1 -carboxilato de 1-(5-(tetradecilox¡)furan-2-carboniloxi)et¡lo; morfolin-4-carboxilato de 1-(5-(tetradecilox¡)furan-2-carboniloxi)et¡lo;

4- (1-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carbon¡lox¡)et¡l)p¡perazin-1,4-dicarboxilato de 1 -íerc-butilo; y

5- (tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1-(dic¡clohexilcarbamoiloxi)etilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia, en el que:

R1 es -0-R3-N(R5)R6;

R3 es una cadena de alqulleno opclonalmente sustituido; y

R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalqullo opclonalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y

R6 es alquilo, cicloalqullo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(0)0R4; y

o cualquiera de R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están ambos unidos, forman un A/-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido.

8. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia, en el que:

R1 es -0-R3-C(0)N(R5)R6;

R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y

R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y

R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(0)0R4;

o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están ambos unidos, forman un A/-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido.

9. El compuesto de la reivindicación 8 para uso en terapia, seleccionado de:

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(bencil(metil)amino)-2-oxoetilo;

4- (2-(5-tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)acetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo;

5- (tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(diciclohexilamino)-2-oxoetilo;

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-((2-etoxi-2-oxoet¡l)(met¡l)amino)-2-oxoet¡lo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-oxo-2-(piperidin-1-¡l)et¡lo;

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-morfolino-2-oxoet¡lo;

5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(3,4-dihidro¡soqu¡no)¡n-2(1H)-il)-2-oxoet¡lo; y 1-(2-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)acetil)p¡rrol¡d¡n-2-carboxilato de (S)-bencilo.

10. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia, en el que:

R1 es -N(R5)S(0)2-R4;

R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y

R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.

11. Un compuesto de fórmula (I):

R1 es -O-R2, en donde R2 es heterociclilalquilo;

como estereoisómero individual o como una mezcla de los mismos;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de la reivindicación 11 para uso en terapia.

13. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto es para uso en el tratamiento de un ser humano que tiene un trastorno o afección dermatológica caracterizada por la hiperactividad de las glándulas

sebáceas.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que el trastorno o afección dermatológica se selecciona del grupo que consiste en acné vulgar, acné conglobata, cloracné, rosácea, rosácea de tipo rinofima, seborrea, dermatitis seborreica, hiperplasia de las glándulas sebáceas, disfunción de las glándulas de Meibomio de rosácea facial, alopecia mitogénica y piel grasa.

15. El compuesto de la reivindicación 14, para uso en la Inhibición de actividad de las glándulas sebáceas en un ser humano.

16. El compuesto de la reivindicación 14 para uso en el tratamiento de un ser humano que tiene un trastorno o afección caracterizada por inflamación.

17. Una composición farmacéutica que comprende:

una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

un excipiente farmacéuticamente o dermatológicamente aceptable, para uso en terapia.

18. Una composición tópica, que comprende:

una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-((2-etoxi-2- oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

un excipiente dermatológicamente aceptable.

O

(I)

en la que:

19. Una composición tópica, que comprende:

una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

un excipiente dermatológicamente aceptable.

20. Una composición tópica, que comprende:

una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 4-(2-(5-tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)acetil)piperazin-1- carboxilato de ferc-butilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

un excipiente dermatológicamente aceptable.