Ablación de tejido con electroporación irreversible.

Un dispositivo para la ablación de tejido, que comprende:

un primer y un segundo electrodos que se sitúan en una zona del tejido que va a ser tratada entre ellos;

un medio generador de voltaje que aplica un voltaje entre el primer y el segundo electrodos de una manera que proporciona un campo eléctrico predeterminado en torno a la zona del tejido durante un tiempo suficiente para realizar la electroporación irreversible para destruir sustancialmente todas las células de la zona de tejido identificada, en donde el medio generador genera pulsos a un gradiente de voltaje de aproximadamente 600 V/cm ± 10%.

Ablación de tejido con electroporación irreversible Campo de la invención

Esta invención se refiere a los campos de la electroporación de tejido y a los tratamientos mediante los cuales el tejido es destruido mediante electroporación irreversible.

Antecedentes de la invención

En muchos procedimientos médicos, tales como el tratamiento de tumores benignos o malignos, es importante ser capaces de realizar la ablación del tejido no deseable de un modo controlado y orientado sin afectar al tejido circundante deseable. Con los años, se ha desarrollado un gran número de métodos mínimamente invasivos para destruir selectivamente zonas específicas de tejidos no deseables como una alternativa a la cirugía de resección. Existe una variedad de técnicas con ventajas y desventajas específicas, que están indicadas y contraindicadas para diversas aplicaciones. Por ejemplo, la criocirugía es una técnica mínimamente invasiva a temperatura baja en la que el tejido se congela al entrar en contacto con una sonda enfriada con criógeno insertada en el tejido no deseable (Rubinsky, B., ed. Cryosurgery. Annu. Rev. Biomed. Eng. Vol. 2. 2. 157-187). La zona afectada por las terapias de baja temperatura, tales como criocirugía, se puede controlar fácilmente a través de imágenes. Sin embargo, las sondas son grandes y difíciles de utilizar. La ablación química no selectiva es una técnica en la que se inyectan agentes químicos tales como etanol en el tejido no deseable para causar la ablación (Shiina, S., et al., Percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma: results in 146 patients. AJR, 1993. 16: págs. 123-8). La terapia química no selectiva es fácil de aplicar. Sin embargo, la zona afectada no puede ser controlada debido al flujo sanguíneo local y al transporte de las especies químicas. Las temperaturas elevadas también se utilizan para llevar a cabo la ablación de tejido. El ultrasonido orientado es una técnica no invasiva de alta temperatura en la que el tejido se calienta hasta la coagulación, utilizando haces de ultrasonidos orientados de alta intensidad sobre el tejido no deseable (Lynn, J. G., et al., A new method for the generation ofuse offocused ultrasoundin experimental biology. J. Gen Physiol., 1942. 26: págs. 179-93; Foster, R. S., et al., High intensity focused ultrasound in the treatment of prostattic disease. Eur. Urol., 1993. 23: págs. 44-7). Las corrientes eléctricas también se utilizan comúnmente para calentar el tejido. La ablación por radiofrecuencia (RF) es una técnica mínimamente invasiva a alta temperatura en la que un electrodo activo se introduce en el tejido no deseable y una corriente alterna de alta frecuencia de hasta 5 kHz se utiliza para calentar el tejido hasta la coagulación (Organ, L. W., Electrophysiological principies of radiofrequency lesión making. Appl. Neurophysiol, 1976. 39: págs. 69-76). Además de RF también son comunes los métodos tradicionales de calentamiento de Joule con electrodos insertados en tejidos y corrientes de o ac (Erez, A., Shitzer, A. (Controlled destruction and temperature distribution in biológicaI tissue subjected to monoactive electrocoagulation) J. Biomech. Ing. 198:12(1): 42-9). La coagulación con láser intersticial es una técnica térmica de alta temperatura en la que los tumores se calientan lentamente a temperaturas superiores a los umbrales de desnaturalización de las proteínas utilizando láseres de baja potencia suministrados a los tumores por medio de fibras ópticas (Bown, S. G., Phototherapy of tumors. World J. Surgery, 1983. 7: págs. 7-9). Las terapias térmicas de alta temperatura tienen la ventaja de la facilidad de aplicación. La desventaja es que la extensión de la zona tratada es difícil de controlar debido a que la circulación de la sangre tiene un fuerte efecto local sobre el campo de temperatura que se desarrolla en el tejido. El arsenal de la cirugía se ve reforzado por la disponibilidad de un gran número de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas que existen, cada una con sus propias ventajas y desventajas y sus aplicaciones particulares. Este documento describe otra técnica quirúrgica mínimamente invasiva para la ablación de tejido, la electroporación irreversible. Los autores de la presente invención describirán la técnica, evaluarán su viabilidad a través de modelos matemáticos y demostrarán la viabilidad con estudios experimentales in vivo.

La electroporación se define como el fenómeno que hace que las membranas celulares sean permeables al exponerlas a ciertos pulsos eléctricos (Weaver, J. C. y Y. A. Chizmadzhev, Theory of electroporation: a review. Bioelectrochem. Bioenerg., 1996. 41: págs. 135-6). Los pulsos de electroporación se definen como aquellos pulsos eléctricos que a través de una combinación específica de amplitud, forma, duración de tiempo y número de repeticiones producen un efecto sustancial sobre las células biológicas que no es otro que la permeabilización de la membrana celular. El intervalo de parámetros eléctricos que producen electroporación está limitado por: a) parámetros que no tienen ningún efecto sustancial sobre la célula y la membrana celular, b) parámetros que causan efectos térmicos sustanciales (calentamiento de Joule) y c) parámetros que afectan al interior de la célula, p. ej., el núcleo, sin afectar a la membrana celular. El calentamiento de Joule, el efecto térmico que producen las corrientes eléctricas cuando se aplican a materiales biológicos se conoce desde hace siglos. Se observó en el párrafo anterior que los efectos térmicos eléctricos que elevan las temperaturas a valores que dañan las células se utilizan comúnmente para la ablación de tejidos no deseables. Los parámetros del pulso que producen efectos térmicos son más largos y/o tienen amplitudes más altas que los pulsos de electroporación cuyo único efecto sustancial es la permeabilización de la membrana celular.

Existen una variedad de métodos para producir efectos térmicos eléctricamente que producen la ablación del tejido. Estos incluyen RF, calentamiento con electrodos y calentamiento por inducción. Los pulsos eléctricos que producen efectos térmicos son claramente diferentes de los pulsos que producen electroporación. La distinción puede ser el

reconocimiento a través de su efecto sobre las células y su utilidad. El efecto de los pulsos eléctricos térmicos es principalmente sobre la temperatura del material biológico y su utilidad reside en el aumento de la temperatura para inducir la ablación del tejido a través de efectos térmicos.

El efecto de los parámetros de electroporación es principalmente sobre la membrana celular y su utilidad reside en la permeabilización de la membrana celular para diversas aplicaciones. Los parámetros eléctricos que solo afectan al interior de la célula, sin afectar a la membrana celular también se identificaron recientemente. Se conocen normalmente como "pulsos de nanosegundos". Se ha demostrado que los pulsos de alta amplitud y corta duración (sustancialmente más cortos que los pulsos de electroporación - nanosegundos frente milisegundos), pueden afectar al interior de la célula y, en particular, al núcleo sin afectar a la membrana. Los estudios sobre los pulsos de nanosegundos demuestran que son "claramente diferentes de los pulsos de electroporación" (Beebe SJ. Fox PM. Rec LJ. Somers K. Stark RH. Schoenbach KH. Nanosecondpulseó electric field (nsPEF) effects on cells and tissues: apoptosis induction and tumor growth inhibition. PPPS-21 Pulsed Power Plasma Science 21. 28a IEEE International Conference on Plasma Science and 13a IEEE International Pulsed Power Conference. Digest of Technical Papers (Núm. Cat. 1CH37251). IEEE. Parte vol.1, 21, págs. 211-15 vol.1. Piscataway, NJ, USA. Se han identificado varias aplicaciones para los pulsos de nano-segundos. Una de ellas es para la ablación de tejidos a través de un efecto sobre el núcleo (Schoenbach, K.H., Beebe, S.J., Buescher, K.S. Method and apparatus for intracellular electro-manipulation Pub. de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Núm. 22/1491 A1, 24 de Enero de 22). Otra es la de regular los genes en el interior de la célula, (Gunderson, M.A. et al. Method for intracellular modification within living cells using pulsed electrical fields - regúlate gene transcription and entering intracellular Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 23/17898 A1, 11 de Sept, 23). Los pulsos eléctricos que producen efectos intracelulares son claramente diferentes de los pulsos que producen electroporación. La distinción puede ser el reconocimiento a través de su efecto sobre las células y su utilidad. El efecto de los pulsos eléctricos intracelulares es principalmente sobre el contenido intracelular de la célula y su utilidad reside en... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo para la ablación de tejido, que comprende:

un primer y un segundo electrodos que se sitúan en una zona del tejido que va a ser tratada entre ellos;

un medio generador de voltaje que aplica un voltaje entre el primer y el segundo electrodos de una manera que 5 proporciona un campo eléctrico predeterminado en torno a la zona del tejido durante un tiempo suficiente para realizar la electroporación Irreversible para destruir sustancialmente todas las células de la zona de tejido identificada, en donde el medio generador genera pulsos a un gradiente de voltaje de aproximadamente 6 V/cm ± 1%.