Vehículo de administración semisólido y composiciones farmacéuticas.

Una composición farmacéutica que comprende:

(A) un vehículo de administración semisólido,

que comprende:

(i) un poliortoéster de fórmula I o de fórmula II**Fórmula**

donde:

R es un enlace, -(CH2)a- o -(CH2)b-O-(CH2)c-; en la que a es un número entero entre 1 y 10, y b y c son independientemente números enteros entre 1 y 5;

R* es un alquilo C1-4;

n es un número entero de al menos 5; y

A es R1, R2, R3 o R4, donde

R1 es:**Fórmula**

donde:

p es un número entero entre 1 y 20;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; y

R6 es:**Fórmula**

donde:

s es un número entero entre 0 y 30;

t es un número entero entre 2 y 200; y

R7 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 es:**Fórmula**

R3 es:**Fórmula**

donde:

x es un número entero entre 0 y 30;

y es un número entero entre 2 y 200;

R8 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R9 y R10 son independientemente alquileno C1-12;

R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 y R12 es alquilo C1-6; o R11 y R12 son conjuntamente alquileno C3-10; y

R4 es el residuo de un diol que contiene al menos un grupo funcional elegido independientemente de entre grupos amida, imida, urea y uretano;

en las al menos un 0,01 por ciento en moles de las unidades A son de la fórmula R1; y

(ii) un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable compatible con el poliortoéster elegido de entre derivados de éter de polietilenglicol con un peso molecular de entre 200 y 4.000, copolímeros de polietilenglicol con un peso molecular de entre 400 y 4.000, mono, di- o triglicéridos de un ácido carboxílico alifático C2-19 o una mezcla de de dichos ácidos, alcoholes tetrahidrofurfurílicos alcoxilados y sus éteres de alquilo C1-4 y ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos C2-19 y aceites biocompatibles; y

(B) granisetrón

Vehículo de administración semisólido y composiciones farmacéuticas Antecedentes de la invención Campo de la invención

Esta invención se refiere a vehículos de administración semisólidos que comprenden un poliortoéster y un excipiente, y a composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden el vehículo de administración y granisetrón. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una formulación tópica, jeringable o inyectable para la administración local controlada de granisetrón.

Descripción de la técnica anterior

Una gran clase de agentes activos tales como antibióticos, antisépticos, corticosteroides, antineoplásicos y anestésicos locales pueden ser administrados en la piel o en las membranas mucosas mediante una aplicación tópica o mediante inyección. El agente activo puede actuar localmente o sistémicamente. La administración tópica puede llevarse a cabo mediante el uso de composiciones tales como ungüentos, cremas, emulsiones, soluciones, suspensiones y similares. Las inyecciones para la administración de los agentes activos incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Todas estas preparaciones han sido ampliamente usadas durante años para la administración de agentes activos. Sin embargo, estas preparaciones adolecen del inconveniente de tener acción corta, y por lo tanto a menudo tienen que ser administradas varias veces al día para mantener un nivel de dosis terapéuticamente eficaz en el torrente sanguíneo en los sitios en los que se requiere la actividad / tratamiento.

En los años recientes se ha realizado un gran progreso en el desarrollo de formas de dosificación que, después de su administración, proporcionen una respuesta terapéutica a largo plazo. Estos productos pueden conseguirse mediante microencapsulación, tal como en liposomas, microcápsulas, microesferas, micropartículas y similares. Para este tipo de formas de dosificación, los agentes activos están normalmente atrapados o encapsulados en microcápsulas, liposomas o micropartículas, que después son introducidas en el cuerpo mediante una inyección o en forma de un implante. La velocidad de liberación del agente activo desde este tipo de formas de dosificación está controlada, lo que elimina la necesidad de una dosificación frecuente. Sin embargo, su elaboración es engorrosa, lo que a menudo da como resultado unos elevados costes. Además, en muchos casos tienen una baja reproductibilidad, y consecuentemente carecen de fiabilidad en sus patrones de liberación. Adicionalmente, si se usa un disolvente orgánico en el proceso de elaboración, podría haber residuos del disolvente orgánico en las composiciones, que pueden ser muy tóxicos. El uso de un disolvente orgánico también es indeseable por razones medioambientales y de riesgo de incendio.

El interés por los polímeros sintéticos biodegradables para la administración de agentes terapéuticos comenzó a principios de los años 7 con los trabajos de Yolles y col., Polymer News, 1,9 - 15 (197) mediante el uso de ácido poliláctico. Desde ese momento se han preparado otros numerosos polímeros y se han investigado matrices bioerosionables para la liberación controlada de agentes activos. Las Patentes de EE.UU. Nos 4.79.38, 4.93.79, 4.131.648, 4.138.344. 4.18.646, 4.34.767, 4.946.931 y 5.968.543 divulgan diversos tipos de polímeros biodegradables o bioerosionables que pueden usarse para la liberación controlada de agentes activos. Muchos de estos polímeros pueden aparecer en forma de un semisólido. Sin embargo, los materiales poliméricos semisólidos son a menudo demasiado pegajosos. Como resultado, los agentes activos frecuentemente no pueden ser liberados de una forma fácil y fiable desde los materiales poliméricos semisólidos.

El documento WO 199853815 A1 divulga un dispositivo transdérmico de administración de fármacos que comprende una capa adhesiva en un refuerzo. La capa adhesiva comprende: (a) un copolímero de uno o más monómeros A y uno o más monómeros B, en el que los monómeros A se eligen de entre el grupo que consiste en acrilatos de alquilo que contienen entre 4 y 12 átomos de carbono en el grupo alquilo y metacrilatos de alquilo que contienen entre 4 y 12 átomos de carbono en el grupo alquilo, y los monómeros (B) son monómeros hidrófilos copolimerizables con los monómeros (A), y (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco elegido de entre el grupo que consiste en tropisetrón y granisetrón. De acuerdo con el documento WO 199853815 A1, este dispositivo transdérmico de administración de fármacos es adecuado para el tratamiento de los vómitos y/o de las náuseas o para la prevención de los vómitos y/o de las náuseas. La divulgación también incluye adhesivos cutáneos sensibles a la presión que contienen tropisetrón o granisetrón.

El documento EP 12714 A1 divulga composiciones semisólidas inyectables biodegradables de liberación sostenida que contienen un material activo, un poliortoéster semisólido (I), y opcionalmente uno o más excipientes miscibles con (I). De acuerdo con esta divulgación, estas composiciones semisólidas inyectables biodegradables de liberación sostenida contienen un material activo, un poliortoéster semisólido de fórmula (I), y opcionalmente uno o más excipientes miscibles con (I).

Sumario de la invención

Un primer objetivo de la presente invención es proporcionar un vehículo de administración semisólido que comprende un poliortoéster y un excipiente. El excipiente es fácilmente miscible con el poliortoéster, y el vehículo de administración semisólido resultante tiene una textura suave y fluida. Los poliortoésteres adecuados para la invención están representados por las siguientes fórmula I y fórmula II.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica semisólida de liberación controlada para la administración local controlada de granisetrón. La composición comprende granisetrón y el vehículo de administración semisólido.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición inyectable o jeringable semisólida para la administración controlada de granisetrón.

El poliortoéster puede ser mezclado homogéneamente con el excipiente a la temperatura ambiente sin el uso de un disolvente. En otra variación del proceso, el poliortoéster puede ser mezclado homogéneamente con el excipiente a entre aproximadamente 5 y 2 2C, más preferiblemente a entre aproximadamente 2 y 15 2C, y lo más preferiblemente a entre aproximadamente 25 y 1 2C. En una variación, el poliortoéster puede estar a una temperatura, por ejemplo, de aproximadamente 7 2C, y el excipiente puede estar a una temperatura, por ejemplo, de aproximadamente 12 2C, y los dos componentes se mezclan para alcanzar una temperatura final que está por encima de la temperatura ambiente. Las temperaturas deseadas para cada uno de los dos componentes se basarán en el tipo de poliortoéster y de excipiente elegido. El vehículo de administración semisólido resultante y las composiciones farmacéuticas de liberación controlada tienen una textura y una viscosidad útiles, y la velocidad de liberación del granisetrón desde las composiciones también puede ser controlada de forma conveniente y fiable para acomodarla al efecto terapéutico deseado.

Por lo tanto, en un primer aspecto, esta invención se refiere a un vehículo de administración semisólido, que comprende:

(a) un poliortoéster de fórmula I o de fórmula II

R es un enlace, -(CH2)a- o -(CH2)b--(CH2)c-; en la que a es un número entero entre 1 y 1, y b y c son independientemente números enteros entre 1 y 5;

R* es un alquilo Ci-4; n es un número entero de al menos 5; y A es R1, R2, R3 o R4, en la que R1 es:

(I)

(II)

donde:

O

p

donde:

p es un número entero entre 1 y 2; R5 es hidrógeno o alquilo C1.4; y R6 es:

,o

donde:

s es un número entero entre y 3; t es un número entero entre 2 y 2; y R7 es hidrógeno o alquilo C1.4;

R2 es:

-^>.

R3 es:

donde:

x es un número entero entre y 3; y es un número entero entre 2 y 2;

R8 es hidrógeno o alquilo Ci-4;

R9 y R1 son independientemente alquileno C1-12;

R11 es hidrógeno o alquilo Ci-e y R12 es alquilo Ci-e; o R11 y R12 son conjuntamente alquileno C3.1; y

R4 es un diol que contiene al menos un grupo funcional elegido independientemente de entre amida, imida,

urea, y grupos uretano;

en la que al menos ,1 por ciento en moles de las unidades A son de la fórmula R1, y

(b) un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable compatible con el poliortoéster, elegido de entre derivados... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende:

(A) un vehículo de administración semisólido, que comprende:

(i) un poliortoéster de fórmula I o de fórmula II

donde:

R es un enlace, -(CH2)a- o -(CH2)b-O-(CH2)c-; en la que a es un número entero entre 1 y 1, y b y c son independientemente números enteros entre 1 y 5;

R* es un alquilo C1-4; n es un número entero de al menos 5; y A es R1, R2, R3 o R4, donde R1 es:

donde:

p es un número entero entre 1 y 2; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; y R6 es:

donde:

s es un número entero entre y 3; t es un número entero entre 2 y 2; y R7 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 es:

R3 es:

r9-o

R11

O-R1- R12

donde:

x es un número entero entre y 3; y es un número entero entre 2 y 2;

R8 es hidrógeno o alquilo Ci-4;

R9 y R1 son independientemente alquileno C1-12;

R11 es hidrógeno o alquilo Ci-6 y R12 es alquilo C1.6; o R11 y R12 son conjuntamente alquileno C3-1; y R4 es el residuo de un diol que contiene al menos un grupo funcional elegido independientemente de entre grupos amida, imida, urea y uretano;

en las al menos un ,1 por ciento en moles de las unidades A son de la fórmula R1; y

(ii) un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable compatible con el poliortoéster elegido de entre derivados de éter de polietilenglicol con un peso molecular de entre 2 y 4., copolímeros de polietilenglicol con un peso molecular de entre 4 y 4., mono, di- o triglicéridos de un ácido carboxílico alifático C2-19 o una mezcla de de dichos ácidos, alcoholes tetrahidrofurfurílicos alcoxilados y sus éteres de alquilo C1-4 y ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos C2-19 y aceites biocompatibles; y

(B) granisetrón

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la concentración del poliortoéster varía entre el 1 % y el 99 % en peso.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que el poliortoéster tiene un peso molecular de entre 1. y 2..

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la fracción de las unidades de A que son de la fórmula R1 es de entre el 1 y el 9 por ciento en moles.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que el poliortoéster es de fórmula I, donde:

ninguna de las unidades tiene un A igual a R2;

R3 es:

donde:

x es un número entero entre y 1; y es un número entero entre 2 y 3; y R6 * es:

donde:

s es un número entero entre y 1;

t es un número entero entre 2 y 3; y

R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o metilo.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 donde:

R3 y R6 son ambos -(CH2-CH2-)2-(CH2-CH2)-;

R5 es metilo; y p es 1 o 2.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 donde:

R3 y R6 son ambos -(CH2-CH2-)9-(CH2-CH2)-;

R5 es metilo; y p es 1 o 2.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la fracción del granisetrón es de entre el ,1 % y el 8 % en peso de la composición.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en la que la fracción del granisetrón es de entre el 1 % y el 5 % en peso de la composición.

1. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la composición está en forma tópica, jeringable o inyectable.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un segundo agente antiemético para formar una composición de combinación.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 donde el segundo agente antiemético se elige de entre el grupo que consiste en agonistas del adrenorreceptor alfa-2, un antagonista de la dopamina, un agente anticolinérgico, un agonista del receptor del GABAb, un antagonista del receptor NKi y un agonista del receptor del GABAao2 y/o 3.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 donde el adrenorreceptor alfa-2 se elige de entre el grupo que consiste en clonidina, apraclonidina, para-aminoclonidina, brimonidina, nafazolina, oximetazolina, tetrahidrozolina, tramazolina, detomidina, medetomidina, dexmedetomidina, B-HT 92, B-HIT 933, xilacina, rilmenidina, guanabenz, guanfacina, labetalol, fenilefrina, mefentermina, metaraminol, metoxamina y xilacina.

14. Uso de una composición farmacéutica según se define en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de emesis inducida por un tratamiento quimioterapéutico, de las náuseas y los vómitos inducidos por radiación y/o de las náuseas y los vómitos inducidos tras una operación en un paciente.

15. El uso de la reivindicación 14 en el que el medicamento es para la deposición de la composición en un sitio quirúrgico.

16. El uso de la reivindicación 14 en el que el medicamento es para la prevención de la emesis inducida por un tratamiento quimioterapéutico en un paciente.

17. Uso de una composición farmacéutica según se define en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para mejorar los síntomas concomitantes a una emesis inducida por un agente quimioterapéutico, las náuseas y los vómitos inducidos por radiación y/o las náuseas y los vómitos inducidos tras una operación en un paciente.

18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 14 -17 en el que el paciente es un ser humano.

19. Uso de una composición farmacéutica según se define en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención de la emesis inducida por un tratamiento quimioterapéutico, de las náuseas y los vómitos inducidos por radiación y/o de las náuseas y los vómitos inducidos tras una operación en un paciente.

2. La composición farmacéutica según se define en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una emesis inducida por un tratamiento quimioterapéutico, de las náuseas y los vómitos inducidos por radiación y/o de las náuseas y los vómitos inducidos tras una operación en un paciente.

21. La composición para el uso de la reivindicación 2 en la que el uso es la deposición de la composición en un sitio quirúrgico.

22. La composición para el uso de la reivindicación 2, en la que el uso es la prevención de la emesis inducida por un agente quimioterapéutico en un paciente.

23. La composición farmacéutica según se define en la reivindicación 1 para su uso en la mejora de los síntomas concomitantes a una emesis inducida por un agente quimioterapéutico, de las náuseas y los vómitos inducidos por radiación y/o de las náuseas y los vómitos inducidos tras una operación en un paciente.

24. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 2 - 23 en la que el paciente es un ser humano.

25. La composición farmacéutica según se define en la reivindicación 1 para su uso en la prevención de la emesis inducida por un agente quimioterapéutico, de las náuseas y los vómitos inducidos por radiación y/o de las náuseas y los vómitos inducidos tras una operación en un paciente.

26. Un proceso para la preparación del vehículo de administración de la reivindicación 1, que comprende la mezcla de los componentes (A) y (B) en ausencia de un disolvente, a una temperatura de entre aproximadamente 2 y 15 2C.

27. Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 donde el granisetrón está en forma sólida, que comprende:

(1) opcionalmente moler el granisetrón para reducir el tamaño de partícula del granisetrón;

(2) mezclar el granisetrón y el vehículo de administración; y

(3) opcionalmente moler la composición para reducir el tamaño de partícula del granisetrón.

28. Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 donde el granisetrón está en forma sólida, que comprende:

(1) calentar el poliortoéster a 7 2C;

(2) disolver el granisetrón en el excipiente a 12 - 15 2C; y

(3) mezclar el poliortoéster a 7 2C en la solución a 12 2C del granisetrón en el excipiente con un agitador en las siguientes condiciones para obtener una distribución homogénea de los componentes:

(a) en una atmósfera inerte

(b) opcionalmente calentando el recipiente de mezcla a 7 2C; o

(c) opcionalmente dejar equilibrar la temperatura de la mezcla en las condiciones ambientales durante el proceso de mezcla.