Utilización de un concentrado de inmunoglobulinas G (IgG) empobrecido en anticuerpos anti-A y anti-B para el tratamiento de ictericia neonatal por incompatibilidad feto-maternal en sistemas ABO.

Composición de inmunoglobulinas G (IgG) de uso terapéutico, que comprende títulos respectivos de anticuerpos anti-A y anti-B conformes a un resultado negativo del ensayo de Coombs indirecto (método 2.

6.20 de la Farmacopea Europea), para su utilización en el tratamiento de ictericia neonatal por incompatibilidad fetomaternal en el sistema ABO o de la enfermedad hemolítica del recién nacido por incompatibilidad ABO.

Utilización de un concentrado de ¡nmunoglobulinas G (IgG) empobrecido en anticuerpos anti-A y anti-B para el tratamiento de ictericia neonatal por incompatibilidad feto-maternal en sistemas ABO

Campo técnico

La presente invención se refiere a la utilización de un concentrado de ¡nmunoglobulinas G (IgG) empobrecido en anticuerpos anti-A (AcaA) y anti-B (AcaB) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de ictericia neonatal por incompatibilidad feto-maternal en el sistema ABO.

En la descripción que sigue, las referencias entre corchetes ([ ]) son relativas a la lista de referencias presentada después de los ejemplos.

Estado de la técnica

La enfermedad hemolítica del recién-nacido (MNH) es una afección del feto o del recién-nacido debida a una incompatibilidad entre los anticuerpos anti-eritrocitarios de la madre y los hematíes del niño. Los anticuerpos anti- eritrocitarios provocan una hemolisis que surge ya en el útero y, según la gravedad del cuadro clínico, una anemia a veces grave en el niño. Al ser la bilirrubina el producto de degradación del hemo (constituyente de la hemoglobina) transportado en la sangre, el cuadro puede ir desde una hiperbilirrubinemia acompañada de ictericia en el niño, hasta una patología muy grave con hidropesía (hydrops foetalis) y que conduce al parto de un niño muerto al nacer. La hiperbilirrubinemia no tratada puede inducir una ictericia nuclear en el recién nacido.

El conocimiento del cuadro clínico y su exploración diagnóstica es de extremada importancia, tanto más cuanto se dispone hoy día de medios eficaces para prevenir MHN (profilaxis anti-D o factor Rhesus) así como de tratamientos eficaces (exsanguino-transfusión intra-uterina/postnatal, terapia neonatal con UV).

No obstante, todo esto sólo es posible si el riesgo es reconocido a tiempo, es decir, antes del embarazo (particularmente mediante la determinación del grupo sanguíneo de la madre y, eventualmente, del padre), al comienzo del embarazo (eventualmente por confirmación de los grupos sanguíneos e investigación de aloanticuerpos, comprendidos anticuerpos inmunes anti-A/ anti-B) o en el transcurso del embarazo (control de la evolución del título cada 3 a 4 semanas). Además, la determinación del grupo sanguíneo del padre del niño puede ser muy útil (fenotipo con índices que permiten concluir el genotipo Rhesus probable) ya que entonces es posible deducir el grupo sanguíneo probable del niño.

El verdadero riesgo de MHN puede ser estimado a partir del grupo sanguíneo de la madre o el bajo tipo de un aloanticuerpo y del grupo sanguíneo presumido del niño, establecido a partir del grupo sanguíneo del padre. Si la madre forma parte de un grupo sanguíneo de riesgo (por ejemplo, O ó Rhesus D negativo), no es necesario en ningún caso renunciar a los controles de la evolución del título.

En casos raros, cuando se da una constelación de riesgos análogos, puede estar indicada la determinación biomolecular del grupo sanguíneo del niño a partir de una biopsia corial.

La incompatibilidad ABO sobreviene normalmente en el caso de una madre de grupo sanguíneo O y un niño de grupo sanguíneo A o B.

Los anticuerpos anti-ABO del ¡sotipo IgM, presentes en estado natural, no atraviesan la barrera de la placenta. Aunque el sistema ABO no ha sido todavía completamente desarrollado y expresado en el nacimiento -la determinación definitiva de los grupos sanguíneos no debe efectuar antes de la edad de 6 meses del niño- el grupo A o B puede ser detectado en los eritrocitos del feto en un estado precoz del embarazo. Este es el motivo por el que la inmunización de la madre es relativamente frecuente incluso en esta constelación. Por otra parte, los anticuerpos inmunes IgG anti-A y anti-B pueden ser inducidos por proteínas ajenas, independientemente de un embarazo o una transfusión sanguínea anterior. No obstante, los anticuerpos IgG anti-A o anti-B tienen casi siempre un poder hemolítico inferior a los anticuerpos análogos en el caso de incompatibilidad Rhesus. Como consecuencia, la evolución de la MHN es más discreta.

La ictericia aparece en un 7% de los casos entre 24 y 72 horas después del nacimiento. En todos los casos es detectada por vía visual e instrumental, a menudo antes de la recepción del resultado de sangre del cordón, justificando el inicio satisfactorio de la fototerapia. En ningún caso el conocimiento precoz de los resultados conduce a una medida terapéutica, preventiva o curativa en tanto no se haya establecido el diagnóstico de la ictericia. Como máximo conduce a un control aumentado sobre la coloración del recién nacido.

La ictericia es de forma destacada el más frecuente de los síntomas observados en el periodo neonatal.

La primera característica es que, contrariamente al adulto, la ictericia del recién nacido es, en la inmensa mayoría de los casos, con bilirrubina (BR) indirecta.

Este pigmento, al acumularse en el organismo, afectará a todos los órganos, pero sobre todo el hígado (que, por

delante de los demás, da cuenta de esta acumulación), la sangre (que traslada y almacena en parte el pigmento), la piel y el cerebro, con un riesgo potencial constante de encefalopatía bilirrubínica, que justifica el mayor rigor en la realización del diagnóstico y el tratamiento.

Tradicionalmente, los niños son tratados por medio de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) y una fototerapia y, en los casos más graves, mediante transfusión de intercambio.

Determinados estudios han llevado al tratamiento de recién nacidos afectados por la enfermedad hemolítica de incompatibilidad de Rh y/o ABO por medio de fuertes dosis de IGIV (inmunoglobulinas intravenosas), y han mostrado que la administración de IGIV reducía el número de niños que tienen necesidad de transfusiones de intercambios, así como la duración del tratamiento por fototerapia (Gottstein et al. (23), Archives of Disease in Childhood: Fetal and Neonatal Edition; vol. 88, n° 1, p. F6-F1 [2]).

Se ha mostrado igualmente que la terapia de recién nacidos afectados por la enfermedad hemolítica con incompatibilidad de Rh y/o ABO por medio de dosis elevadas de IGIV reduce la hemolisis, los niveles de bilirrubina en suero y la necesidad de practicar transfusiones por intercambio (Alplay et al. (1999), Acta Paediatrica, International Journal of Paediatrics; vol. 88, n° 2, p. 216-219 [3]).

No obstante, un estudio ha mostrado que la administración de IGIV a recién nacidos afectados de ictericia hemolítica isoinmune debida a incompatibilidades de Rh y ABO llevaba a resultados significativamente mejores para el tratamiento de isoinmunización Rh con respecto a la isoinmunización ABO. En efecto, la necesidades de trasfusión de intercambio de los recién nacidos que presentan una hiperbilirrubinemia debida a una incompatibilidad de Rh resultaba disminuida al final de un tratamiento de IGIV con respecto a un tratamiento por fototerapia. Por el contrario, en el caso de recién nacidos que presentan una incompatibilidad ABO, la fototerapia y la administración IVIG no mostraron ninguna diferencia en términos de resultados (Nasseri et al. (26) Saudí Med J.; 27(12): 1827-3 [4]).

El documento de Tanyer G. et al. («Múltiple dose IVIG treatment in neonatal immune hemolytic jaundice». Journal of tropical pediatrics Feb 21, vol. 47, n° 1, páginas 5-53) describe la utilización de IVIG en el tratamiento de la enfermedad hemolítica isoinmune debida a incompatibilidad ABO. No obstante, este documento no describe ninguna característica de las IGIV utilizadas, ni ningún método de preparación que pueda ser utilizado para su obtención. Todos los grupos de pacientes tratados recibieron un tratamiento complementario por fototerapia antes del tratamiento con los concentrados de IGIV, habiendo permitido este tratamiento la disminución del nivel de bilirrubina para conseguir el límite de seguridad. Por tanto, el efecto terapéutico es debido en parte a esta fototerapia. Además, el tratamiento mediante simple dosis administrada es un fracaso, como lo muestra la gran variabilidad de la respuesta obtenida. Ahora bien, el tratamiento mediante dosis múltiples implica las mismas IGIV que las de dosis única. La mejora de la respuesta observada en el caso de una administración de dosis múltiples por tanto es debida únicamente a la posología de administración y no a ninguna técnica de las IGIV como tales. Finalmente, los grupos ensayados debieron ser sometidos a pesar de todo a intercambios de transfusiones, lo que demuestra que este tratamiento no es éxito terapéutico.

Además, la administración de dosis elevadas de IGIV debe ser considerada como un tratamiento de riesgo en ciertos pacientes que presentan una... [Seguir leyendo]

1. Composición de inmunoglobulinas G (IgG) de uso terapéutico, que comprende títulos respectivos de anticuerpos anti-A y anti-B conformes a un resultado negativo del ensayo de Coombs indirecto (método 2.6.2 de la Farmacopea Europea), para su utilización en el tratamiento de ictericia neonatal por incompatibilidad fetomaternal en el sistema ABO o de la enfermedad hemolítica del recién nacido por incompatibilidad ABO.

2. Composición para la utilización según la reivindicación 1, de dichos títulos respectivos de anticuerpos anti-A y anti-B conformes a un resultado negativo del ensayo de Coombs indirecto que es de un valor inverso de 64 de la dilución.

3. Composición para la utilización según la reivindicación 1, estando comprendidos dichos títulos respectivos de anticuerpos anti-A y anti-B conformes a un resultado negativo del ensayo de Coombs indirecto que están comprendidos entre y 8 del valor inverso de la dilución.

4. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo realizado dicho ensayo de Coombs indirecto con una solución de IgG de concentración inicial llevada a 3 g/l.

5. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que presenta un contenido de IgG poli-reactivas residuales comprendido entre ,1% y ,1% con respecto al contenido total de IgG.

6. Composición para la utilización según una de las reivindicaciones anteriores, que comprende además estabilizantes.

7. Composición para la utilización según una de las reivindicaciones anteriores, en la que los estabilizantes representan una mezcla de un azúcar alcohólico, preferentemente manitol o sorbitol, glicina y un detergente no iónico.

8. Composición para la utilización según una de las reivindicaciones anteriores, inyectable por vía intravenosa.

9. Composición para la utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, obtenida mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes:

a) preparación de un concentrado de IgG por fraccionamiento etanólico y/o por separación cromatográfica, que comprende una etapa de inactivación viral,

b) cromatografía de ¡nmunoafinidad por percolación de la composición de IgG sobre una mezcla de soportes cuyas matrices están injertadas con grupos de oligosacáridos antigénicamente similares a los grupos sanguíneos Ay B, y

c) filtración de eliminación de virus y/o partículas de tamaño superior a 2 nm.

1. Composición para la utilización según la reivindicación 9, comprendiendo la etapa a) de dicho procedimiento una purificación previa mediante precipitación de contaminantes lípidos a partir de un plasma sanguíneo o de una fracción de plasma sanguíneo enriquecido en IgG, una cromatografía única sobre un soporte de resina de intercambio de aniones efectuada a pH alcalino y una elución selectiva de las IgG en una etapa mediante un tampón apropiado a un pH comprendido entre 4 y 7.

11. Composición para la utilización según la reivindicación 9 ó 1, en que los grupos de oligosacáridos de dicho procedimiento representan trisacáridos correspondientes a los epitopos de los grupos sanguíneos A y B.

12. Composición para la utilización según una de las reivindicaciones 8 a 11, siendo efectuada la etapa de inactivación viral de dicho procedimiento mediante disolvente-detergente.

13. Composición para la utilización según una de las reivindicaciones 8 a 12, en que dicha mezcla de soportes injertados de los grupos antigénicamente similares al grupo sanguíneo A y al grupo sanguíneo B están en una proporción respectiva comprendida entre 25/75 y 75/25 (v/v), preferentemente 5/5 (v/v) en cada uno de dichos soportes.

14. Composición para la utilización según una de las reivindicaciones 8 a 13, comprendiendo dicho procedimiento etapas de concentración por ultrafiltración y filtración esterilizante.

15. Composición para la utilización según la reivindicación 14, siendo efectuada dicha etapa de filtración esterilizante por nanofiltración.

16. Composición para la utilización según una de las reivindicaciones 9 a 15, comprendiendo dicho procedimiento, después de la etapa c), una etapa de adición de estabilizantes de conservación a dicho concentrado de IgG.