Utilización de activadores de canales potásicos K2P como analgésicos.

Método de cribado para la identificación de un compuesto analgésico desprovisto de efecto de estreñimiento y/o de depresor respiratorio que comprende las etapas siguientes:

a) proporcionar un compuesto candidato;

b) determinar si dicho compuesto candidato activa un canal potásico seleccionado de entre TREK-1, TRAAK y TREK-2;

que comprende además la etapa de medición del efecto analgésico de dicho compuesto candidato que activa dicho canal potásico, in vivo en animales modelos no humanos, y la etapa de medir el efecto de estreñimiento y/o de depresor respiratorio de dicho compuesto que activa dicho canal potásico, in vivo en animales modelos no humanos.

Utilización de activadores de canales potásicos K2P como analgésicos.

La presente invención se refiere al tratamiento y a la prevención del dolor. Más particularmente, la presente invención demuestra la implicación de los canales potásicos K2P en el efecto analgésico de la morfina. La presente invención proporciona por lo tanto un método de cribado para la identificación de analgésicos.

El dolor se puede definir como una experiencia sensorial y emocional desagradable relacionada con una lesión tisular existente o potencial, o describir en términos de dicha lesión. En la práctica, el tratamiento del dolor percibido por el paciente es el resultado de la interacción entre el fenómeno que genera el dolor, las capacidades del individuo para integrarlo, y la respuesta de los profesionales en la situación de reconocerlo y tratarlo.

Por lo menos el 50% de los pacientes adultos hospitalizados sufren del dolor (Durieux et al., 2001 Presse Med. 30:572-6) . La intensidad del dolor post-operatorio puede ser un factor de riesgo de la persistencia de un dolor más allá de este periodo (Basbaum et al., 1999 Curr Biol. 9:R429-31) y su control eficaz está asociado a una reducción de las complicaciones post-operatorias. Los dolores crónicos persistentes son fuentes de las principales alteraciones de la calidad de vida, de incapacidad y de minusvalías. Inducen un consumo importante de cuidados, así como numerosas bajas laborales. En una gran encuesta europea, una quinta parte de los sujetos interrogados por teléfono ha declarado sufrir dolores crónicos, para los cuales el 85% de ellos precisan haber consultado durante los últimos 6 meces, por lo menos una vez a un médico. Así, en su práctica cotidiana, cualquier médico se enfrenta a este tipo de pacientes y este número aumentará a la vista del envejecimiento de la población. El dolor es también el síntoma más frecuente relacionado con el cáncer. Afecta del 30 al 50% de los pacientes con cáncer, en todas las fases, y del 65 al 90% de los pacientes en una fase avanzada. La gran mayoría de los pacientes entrevistados que sufren de dolores crónicos indican recibir un tratamiento analgésico medicamentoso. Los medicamentos por prescripción citados más frecuentemente son los anti-inflamatorios y los opioides débiles, mientras que los opioides fuertes lo son con una frecuencia del orden del 5%. En lo que se refiere a los medicamentos de venta libre, los medicamentos mencionados son los anti-inflamatorios y el paracetamol, y en una menor medida los opioides débiles en los países en los que pueden ser obtenidos sin prescripción médica (Breivik et al., 2006 Eur J Pain. 10:287-333) .

El tratamiento medicamentoso de los dolores sigue siendo problemático con medicamentos cuyas relaciones beneficio/riesgo, en función de los pacientes (susceptibilidad individual a los tratamientos, sujetos de edad avanzada, niños, etc.) no siempre están a favor de los efectos beneficiosos. Las innovaciones terapéuticas no son frecuentes y los productos antiguos se utilizan todavía en primera instancia en numerosas indicaciones.

Los analgésicos opioides agrupan la morfina y el conjunto de los derivados semi-sintéticos o sintéticos de este alcaloide. La morfina sigue siendo el producto de referencia en el tratamiento de los dolores intensos por exceso de nocicepción, en particular los dolores post-operatorios y los dolores cancerosos. Los opioides presentan unos efectos analgésicos pero también psicodislépticos, depresivos respiratorios, eméticos, cardiovasculares, sobre la musculatura lisa y sobre el sistema inmunitario. Los efectos indeseables relacionados con el uso de los opioides se caracterizan por el estreñimiento casi sistemático, náuseas y vómitos en más de la mitad de los pacientes, una sedación frecuente, el riesgo de depresión respiratoria que necesita una supervisión, y alucinaciones o confusión en el sujeto de edad avanzada que, a pesar de ser raras, necesitan una reducción de las dosis Además, los efectos de estreñimiento constituyen un obstáculo importante en particular en la persona de edad avanzada y en cancerología.

La morfina produce sus efectos a través de la activación de receptores opioides, de los cuales se conocen tres subtipos (μ, δ y κ) . Los efectos terapéuticos (analgésico) e indeseables (por ejemplo el estreñimiento y la depresión respiratoria) implican preferentemente la activación del receptor μ (Roy et al., 1998 Brain Res Mol Brain Res. 56:2813) . La voluntad de disociar estos efectos impone por lo tanto trabajar aguas abajo de este receptor. Aunque no se conoce el mecanismo exacto de acción, la relación de la morfina con el receptor μ provoca la activación de proteínas Gi/0, la inhibición de la adenilato ciclasa, la activación de la fosfolipasa C y, consecuentemente, la inhibición de canales de calcio dependientes de voltaje, así como la activación de canales de potasio (Zuo, 2005 Anesth. Analg. 101:728-34) . Entre los canales de potasio, dos canales de rectificación entrante, los canales GIRK y los canales dependientes de ATP (KATP) , se han descrito como implicados, en parte, en el efecto analgésico de la morfina (Ocaña et al., 2004 Eur J Pharmacol. 500:203-19) .

El estado de la técnica y en particular el documento US nº 7.112.403 describe un método de identificación de sustancias que tienen propiedades anestésicas con el fin de producir en un mamífero un estado de inconsciencia reversible con una amnesia simultánea y un efecto analgésico cuando se inhala, mediante la utilización de las proteínas de transporte de potasio en la que una activación del transporte del potasio es indicativa de que la sustancia a identificar tiene propiedades anestésicas.

El estado de la técnica Alloui et al., 2008 Doul. et Analg. 21:215-220 identifica los canales potásicos TREK-1 como diana para el descubrimiento de nuevos compuestos analgésicos.

Sin embargo, hasta la actualidad no se ha descrito la implicación potencial de otros canales de potasio, tales como

los canales potásicos K2P, en el efecto analgésico de la morfina.

Con el fin de evitar los efectos indeseables de la morfina, la industria farmacéutica desarrolla actualmente o bien unos analgésicos opioides sin acción sobre los receptores μ, o bien unos antagonistas periféricos de los receptores μ que se oponen no obstante solamente a los efectos de estreñimiento, y no a los efectos depresores respiratorios. Sin embargo, los primeros corren el riesgo de tener una eficacia analgésica menor que la de los agonistas de los receptores μ, y los segundos deben ser co-prescritos con los opioides.

Por lo tanto, sería deseable obtener un analgésico tan eficaz como la morfina, pero sin los efectos de estreñimiento y depresor respiratorio, dos efectos indeseables importantes en términos respectivamente de frecuencia y de gravedad.

Descripción de la invención Los inventores demuestran por primera vez la implicación de los canales potásicos K2P, y más particularmente de TREK-1 y de TRAAK, en el efecto analgésico de la morfina. Así, la deleción del gen que codifica TREK-1 o TRAAK conduce a la supresión del efecto analgésico del opiáceo. Por otra parte, la depleción del gen que codifica TREK-1 o TRAAK no reduce el efecto de estreñimiento y/o de depresor respiratorio de la morfina. Los canales TREK-1 y TRAAK son por lo tanto necesarios para la acción analgésica, pero no participan en estos efectos indeseables. Los canales potásicos K2P de la familia TREK/TRAAK se pueden utilizar por lo tanto como dianas para cribar nuevos analgésicos tan eficaces como la morfina con una mejor relación beneficio/riesgo.

La presente invención proporciona por lo tanto un método de cribado para aislar nuevos analgésicos eficaces y bien tolerados, y permite por lo tanto la síntesis, la validación, el desarrollo y la formulación de los analgésicos así seleccionados.

Utilización de los canales potásicos K2P como dianas Los canales potásicos TREK-1 y TRAAK están implicados en el efecto analgésico de la morfina, pero no en sus efectos indeseables, por lo tanto los canales potásicos K2P de la familia TREK/TRAAK son útiles como dianas durante cribados para identificar unos compuestos analgésicos. Los compuestos analgésicos así identificados se caracterizan por que no presentan los efectos de estreñimiento y/o de depresor respiratorio.

Se describe por lo tanto un método de cribado para la identificación de un compuesto analgésico que comprende las etapas siguientes:

a) identificar un activador de un canal potásico K2P por cribado de compuestos candidatos;

b) medir el efecto analgésico de dicho activador; y

c) medir el efecto de estreñimiento... [Seguir leyendo]

1. Método de cribado para la identificación de un compuesto analgésico desprovisto de efecto de estreñimiento y/o de depresor respiratorio que comprende las etapas siguientes:

a) proporcionar un compuesto candidato;

b) determinar si dicho compuesto candidato activa un canal potásico seleccionado de entre TREK-1, TRAAK y TREK-2;

que comprende además la etapa de medición del efecto analgésico de dicho compuesto candidato que activa dicho canal potásico, in vivo en animales modelos no humanos, y la etapa de medir el efecto de estreñimiento y/o de depresor respiratorio de dicho compuesto que activa dicho canal potásico, in vivo en animales modelos no humanos.

2. Método de cribado según la reivindicación 1, que comprende además la selección de un compuesto analgésico sin efecto de estreñimiento y/o de depresor respiratorio.

3. Método de cribado para la identificación de un compuesto analgésico desprovisto de efecto de estreñimiento y/o de depresor respiratorio que comprende las etapas siguientes: 20

a) identificar un activador de un canal potásico seleccionado de entre TREK-1, TRAAK y TREK-2 por cribado de compuestos candidatos;

b) medir el efecto analgésico de dicho activador; y 25 c) medir el efecto de estreñimiento y/o de depresor respiratorio de dicho activador.

4. Método de cribado según la reivindicación 3, que comprende además la selección de un compuesto analgésico sin efecto de estreñimiento y/o de depresor respiratorio. 30

5. Utilización de un canal potásico seleccionado de entre TREK-1, TRAAK y TREK-2 como diana para identificar un compuesto analgésico desprovisto de efecto de estreñimiento y/o de depresor respiratorio durante un cribado de compuestos candidatos.

6. Utilización según la reivindicación 5, en la que dicho compuesto analgésico es un activador de dicho canal potásico.

7. Método de cribado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o utilización según la reivindicación 5 o 6, en los que dichos compuestos candidatos se seleccionan de entre unos ligandos naturales de dicho canal potásico, 40 unas moléculas químicas, unos aptámeros, unos péptidos y unos anticuerpos.