Uso de óxido nitroso inhalado para prevenir el dolor neuropático inducido por sales de platino.

Medicamento inhalable gaseoso que contiene N2O como principio activo para su utilización por inhalación para prevenir y/o para tratar al menos un dolor neuropático inducido por al menos una sustancia de quimioterapia anticancerígena administrada a un paciente afectado por un cáncer,

eligiéndose dicha sustancia de quimioterapia anticancerígena entre las sales de platino.

Uso de óxido nitroso inhalado para prevenir el dolor neuropático inducido por sales de platino

La invención se refiere a la utilización de una composición o de un medicamento inhalable gaseoso a base N2O para prevenir, por ejemplo, impedir la aparición, o para tratar, es decir curar total o parcialmente, o al menos para minimizar, un dolor neuropático inducido por una sustancia de quimioterapia anticancerígena administrada a un paciente afectado por un cáncer.

El desarrollo de quimioterapias para tratar los cánceres ha llevado a una mejora notable de la supervivencia de los pacientes y a menudo a una vuelta a una vida normal o casi normal.

Sin embargo, una quimioterapia anticancerígena es neurotóxica generalmente y a menudo provoca complicaciones

importantes.

Más precisamente, los efectos secundarios neurotóxicos afectan al sistema nervioso periférico teniendo como objetivo al cuerpo celular de las neuronas, el axón, la capa de mielina y/o las células gliales. De ello resulta normalmente una neuropatía periférica inducida por la quimioterapia, tal como se señala en C. Sioka et al., Central and peripheral nervous system toxicity of common chemotherapeutic agents; Cáncer Chemother. Pharmacol; 2009;

63; p. 761-767).

Más generalmente, la prevalencia de las neuropatías sensoriales inducidas por quimioterapia varía del 10% al 80%, según el medicamento.

Los agentes quimioterápicos anticancerígenos o sustancias de quimioterapias anticancerígenas que provocan este tipo de neurotoxicidad son generalmente sales de platino, tales como el cisplatino, el oxaliplatino y el carboplatino; los taxanos, tales como el paclitaxel y el docetaxel; y los alcaloides, en particular vincristina, talidomida y bortezomib.

El dolor neuropático es por consiguiente un importante efecto secundario para muchos pacientes que puede producirse al principio del tratamiento pero también como consecuencia tardía del tratamiento y conducir a dolores

crónicos.

Así, el documento S. Couraud et al.; Hypersensensibilité aux seis de platine', Revue de Pneumo. Clinique; Vol. 64, n° 1; p. 20-26; febrero 2008, señala que las reacciones de hipersensibilidad a las sales de platino son frecuentes y a veces graves. Estos efectos pueden producirse después de 4 a 8 ciclos de tratamiento. Por otra parte, un intervalo largo entre dos líneas de tratamiento incrementa el riesgo de reacción. La atención médica debe consistir por lo tanto, en los casos leves, en una reintroducción prudente del principio activo, es decir de la sal de platino utilizada, siguiendo un protocolo de desensibilización, o en los casos graves, en una sustitución prudente de las sales empleadas por otra sal, cuando eso sea posible.

En todos los casos, se entiende que estas reacciones de hipersensibilidad a las sales de platino son un problema real y no se deben tomar a la ligera.

A veces, la neuropatía puede evolucionar incluso después de una sola aplicación de fármaco, principalmente en el caso de un tratamiento con oxaliplatino, tal como se muestra en M. Stengel et al.; Oxaliplatin-induced painful neuropathy-Flicker of hope orhopeless pain?\ Pain 2009; 144; p. 225-226.

De forma similar, se sabe que los taxanos producen efectos secundarios indeseables, sobre todo neuropatías que se traducen en sensaciones de entumecimiento o de picores, principalmente en las manos y en los pies de los

pacientes.

Ahora bien, hasta el presente, no se ha propuesto ningún medicamento o producto realmente eficaz para prevenir y/o curar un dolor neuropático inducido por un tratamiento de quimioterapia anticancerígena.

Por otra parte, el documento FR-A-2944969 propone utilizar protóxido de nitrógeno con un contenido comprendido entre 5 y 45% en volumen para tratar los dolores crónicos en el hombre, principalmente los de origen disfuncional, inflamatorio, neuropático o iatrogénico, principalmente los dolores neuropáticos elegidos entre los dolores post- zosterianos, diabéticos, centrales, post-accidente cerebrovascular, asociados a la esclerosis en placas, asociados a traumatismos medulares, asociados al SIDA o al cáncer, asociados a quimioterapias o de origen post-operatorio.

Sin embargo, este documento no dice nada en cuanto a los que resultan de un tratamiento con una o varias sales de platino, taxanos u otra sustancia análoga del tipo alcaloides, talidomida o bortezomib.

El problema que se plantea por lo tanto es el de poder disponer de un medicamento eficaz apto para prevenir y/o curar, total o parcialmente (es decir, atenuar), un (o varios) dolor neuropático inducido por un tratamiento por quimioterapia anticancerígena a la que está sometido un paciente, típicamente un paciente humano, en particular un tratamiento mediante administración de una sustancia que contiene una o varias sales de platino, tal como el cisplatino, el oxaliplatino y el carboplatino, más particularmente el oxaliplatino. La solución según la invención se basa en un medicamento gaseoso inhalable que contiene protóxido de nitrógeno (N2O) como principio activo para

una utilización por inhalación para prevenir y/o tratar al menos un dolor neuropático inducido por al menos una sustancia de quimioterapia anticancerígena administrada a un paciente afectado por un cáncer, conteniendo dicha sustancia de quimioterapia anticancerígena uno o varios compuestos elegidos entre las sales de platino.

En el marco de la invención, se precisa que:

- por "prevenir", se entiende impedir la aparición;

- por "tratar", se entiende curar total o parcialmente, incluido disminuir, minimizar o reducir;

- por "paciente", se entiende un individuo afectado por un cáncer;

- por "inhalable", se entiende administrable por inhalación; y

- por"%", se entiende un porcentaje en volumen, es decir, % en volumen, salvo otra indicación diferente.

Según el caso, el medicamento inhalable de la invención, es decir la composición medicamentosa gaseosa de la invención, puede comprender una o varias de las siguientes características técnicas:

- la sustancia de quimioterapia anticancerígena contiene además otro compuesto elegido entre los taxanos, los alcaloides, la talidomida y el bortezomib;

- la sustancia de quimioterapia anticancerígena contiene varios compuestos elegidos entre las sales de platino, los taxanos, los alcaloides, la talidomida y el bortezomib;

- la sustancia de quimioterapia anticancerígena se elige entre las sales de platino, tales como el cisplatino, el oxaliplatino, el carboplatino; los taxanos, principalmente paclitaxel y docetaxel; los alcaloides, en particular vincristina; la talidomida; y el bortezomib;

- la sustancia de quimioterapia anticancerígena contiene una o varias sales de platino elegidas entre el cisplatino, el oxaliplatino y el carboplatino;

- la sustancia de quimioterapia anticancerígena contiene oxaliplatino que comúnmente se utiliza en el tratamiento de cánceres de colon o de recto, en particular como el cáncer de colon en fase III (fase C de Dukes) y el tratamiento de los cánceres colorectales metastáticos;

- el paciente está afectado de un cáncer de colon o de recto;

- la sustancia de quimioterapia anticancerígena comprende, además de la o de las sales de platino, al menos un taxano elegido entre el paclitaxeel (Taxol) y el docetaxel (Taxotere). Los taxanos son una clase de agentes quimioterápicos que actúan por inhibición de la función de los microtúbubos que son esenciales para la división celular. Por lo tanto, los taxanos bloquean la división normal de las células cancerígenas;

- el paciente está afectado por un cáncer de seno, de pulmón (no de células pequeñas), de ovarlo o de próstata o de un cáncer gástrico o de las vías aero-dlgestlvas superiores;

- la proporción en volumen eficaz de protóxido de nitrógeno está comprendida entre 5 y 70%, preferentemente menos de 60%;

- la proporción en volumen eficaz de protóxido de nitrógeno es Inferior o Igual al 50%, incluso Inferior al 40%;

- contiene una proporción en volumen eficaz de protóxido de nitrógeno comprendida entre 10 y 50%;

- contiene una proporción en volumen eficaz de protóxido de nitrógeno comprendida entre 10 y 30%;

- contiene además una proporción en volumen de oxígeno (O2) de al menos 21%, típicamente entre 21% y 50%;

- se administra por inhalación durante al menos 15 minutos por día, preferentemente al menos 30 mln/día, preferentemente aún al menos 1 hora/día;

- se administra por inhalación durante un tiempo de duración suficiente para obtener un efecto observable en el o los días siguientes a su administración por inhalación;

1. Medicamento ¡nhalable gaseoso que contiene N2O como principio activo para su utilización por inhalación para prevenir y/o para tratar al menos un dolor neuropático inducido por al menos una sustancia de quimioterapia anticancerígena administrada a un paciente afectado por un cáncer, eligiéndose dicha sustancia de quimioterapia anticancerígena entre las sales de platino.

2. Medicamento para su utilización según la reivindicación anterior, caracterizado por que la sustancia de quimioterapia anticancerígena contiene varios compuestos elegidos entre las sales de platino.

3. Medicamento para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la sustancia de quimioterapia anticancerígena comprende una o varias sales de platino elegidas entre el cisplatino, oxaliplatino y el carboplatino.

4. Medicamento para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la sustancia de quimioterapia anticancerígena comprende oxaliplatino.

5. Medicamento para su utilización según la reivindicación 1, caracterizado por que la sustancia de quimioterapia anticancerígena contiene una o varias sales de platino y uno o varios compuestos elegidos entre los taxanos, los alcaloides, la talidomida y el bortezomib.

6. Medicamento para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la proporción en volumen eficaz de protóxido de nitrógeno está comprendida entre 5 y 70%, preferentemente menos de 60%.

7. Medicamento para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que contiene además una proporción en volumen de oxígeno (O2) de al menos 21%.

8. Medicamento para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que contiene, además, un gas adicional elegido entre el xénon, el argón, el helio, el neón, el criptón, el NO, el CO, el sulfuro de hidrógeno (H2S) y el nitrógeno.

9. Medicamento para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se coadministra con la sustancia de quimioterapia anticancerígena.

10. Medicamento para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el paciente

es un ser humano.

11. Medicamento para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que contiene una proporción en volumen eficaz de protóxido de nitrógeno comprendida entre 10 y 50%, preferentemente menos

de 30%.

12. Medicamento para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el paciente está afectado por un cáncer de colon o de recto.

13. Medicamento para su utilización según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 5 a 11, caracterizado por que el paciente está afectado por un cáncer de seno, de pulmón (no de células pequeñas), de ovario o de próstata o por un cáncer gástrico o de vías aerodigestivas superiores.

14. Medicamento para su utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se administra por inhalación durante al menos 15 minutos por día, preferentemente al menos 30 minutos por día.