Uso de N-fenilamidas de ácido 2-sulfonilaminobenzoico sustituidas con sulfonilo en el tratamiento del dolor.

Uso de un compuesto de fórmula I,**Fórmula**

en la que

A es 1,

4-fenileno que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4);

R1 es Het;

R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno, alquilo (C1-C4) y trifluorometilo;

dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, y los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6, que son independientes uno de otro y que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquilo (C1-C4)-O-; heteroarilo es un resto de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros que comprende un heteroátomo en el anillo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, o dos heteroátomos en el anillo, de los cuales uno es un átomo de nitrógeno y el otro se elige de nitrógeno, oxígeno y azufre;

Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, que está saturado y contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S(O)2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes, en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para fabricar un medicamento para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático.

Uso de N-fenilamidas de ácido 2-sulfonilaminobenzoico sustituidas con sulfonilo en el tratamiento del dolor

La presente invención se refiere al uso de N-fenilamidas de ácido 2-sulfonilaminobenzoico sustituidas con sulfonilo de fórmula I,

en la que A y R1 a R6 tienen los significados indicados a continuación, para tratar el dolor y para fabricar un medicamento para el tratamiento del dolor, en donde el dolor a tratar es dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático.

El dolor, como define la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con el daño tisular real o potencial, o se describe en términos de dicho daño. El dolor puede ser dolor agudo o dolor crónico. En particular, en el caso del dolor agudo, el dolor tiene una función protectora para el cuerpo y es incluso vital para la supervivencia en cuanto que incita al organismo a evitar la exposición adicional o reexposición a los estímulos que causaron el dolor, por ejemplo un impacto térmico o mecánico, o a buscar una cura para una disfunción, y así evita una lesión mayor y daño tisular. Sin embargo, a parte de este aspecto beneficioso, el dolor en general pone tensión en el cuerpo y puede ser intolerable, y con frecuencia es necesario aliviarlo mediante un tratamiento para el dolor adecuado además de tratar la causa del dolor si esto último es posible. Existe en particular la necesidad de tratamiento del dolor en el caso del dolor crónico, por ejemplo en el caso del dolor neuropático que es producido por una lesión o disfunción en el sistema nervioso, dolor inflamatorio o dolor asociado con cáncer, en cuyo caso la causa del dolor a menudo no se conoce o no se puede tratar de forma satisfactoria.

Se usan productos farmacéuticos pertenecientes a un gran número de grupos de sustancias diferentes para tratar el dolor agudo o crónico, que tienen diferentes modos de acción y perfiles de propiedades y actúan en el sistema nervioso central o interfieren con diferentes partes del sistema nociceptivo. Como ejemplos se pueden mencionar opiáceos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ciclooxigenasa y anticonvulsivos, y los compuestos específicos morfina, metamizol, carbamazepina, rofecoxib, ibuprofeno y ácido acetilsalicílico. Además de su actividad analgésica, presentan en parte otras actividades farmacológicas tales como por ejemplo acción antiflogística o antipirética, que proporcionan un beneficio adicional. Pero, a pesar de la disponibilidad de un gran número de analgésicos, el tratamiento del dolor todavía no se ha solucionado satisfactoriamente, y hay una necesidad constante de otros analgésicos potentes que sean tolerados bien y presenten un perfil de propiedades favorable y se puedan usar en el tratamiento de diferentes tipos de dolor, tales como dolor neuropático o dolor inflamatorio, por ejemplo.

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los compuestos de fórmula I alivian el dolor y se pueden usar como analgésicos en el tratamiento del dolor. Los compuestos de fórmula I se han descrito en el documento WO /2851 y US 6335334, por ejemplo, como activadores de la guanilato ciclasa soluble que se puede usar en particular en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis, hipertensión, angina de pecho o insuficiencia cardiaca. No se ha descrito una actividad analgésica de los compuestos de fórmula I. En el documento US 23/64992 se describen algunos derivados de N-arilamida del ácido (tio)antranílico, que inhiben la actividad de tirosina quinasa del receptor de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y la angiogénesis, y su uso en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, retinopatía, degeneración macular relacionada con la edad y otras enfermedades tales como enfermedades inflamatorias o dolor. En el documento US 23/64992 no se dan datos que apoyen una actividad analgésica, y no se sugieren ni prevén las características estructurales específicas de los compuestos de la presente invención ni su actividad analgésica en el documento US 23/64992.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I,

O

R

H

R

,4

,3

NH

R'

CKn R

O

donde

A es 1,4-fenileno que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4);

R1 es Het;

R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo; dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, y los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6, que son independientes uno de otro y que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquilo (Ci-C4)--;

heteroarilo es un resto de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros que comprende un heteroátomo en el anillo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, o dos heteroátomos en el anillo, de los cuales uno es un átomo de nitrógeno y el otro se elige de nitrógeno, oxígeno y azufre;

Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, que está saturado y contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S()2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (Ci-C4) ¡guales o diferentes, en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para fabricar un medicamento para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático.

También son objeto de la invención un compuesto de fórmula I como se ha definido antes, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para usar en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático. También se describe en esta memoria una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor Inflamatorio o dolor neuropático que comprende un compuesto de fórmula I como se ha definido antes en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Si los grupos o sustituyentes pueden aparecer varias veces en los compuestos de fórmula I, tales como, por ejemplo, sustituyentes alquilo, todos ellos, independientemente entre sí, pueden tener los significados Indicados y en cada caso pueden ser iguales o diferentes.

Los grupos alquilo pueden ser lineales, es decir de cadena lineal, o ramificados. Esto también se aplica cuando son parte de otro grupo, por ejemplo grupo alquil-O- (grupo alcoxi). Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propllo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tere-butilo. Ejemplos de grupos alquil-O- son metoxi, etoxl, n-propox¡, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

Grupos fenilo, heteroarilo y fenileno pueden no estar sustituidos o llevar uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, o uno o dos dependiendo de la definición respectiva, de los sustituyentes indicados que pueden ser ¡guales o diferentes y pueden estar presentes en cualesquiera posiciones. En grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. En grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar en posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En restos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar en posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición 2,4,6 o posición 3,4,5. El grupo fenileno divalente que representa el grupo A, que es 1,4-fenileno (para-fenileno) puede estar no sustituido o sustituido como se indica. Ejemplos de grupos fenilo que pueden aparecer en los compuestos de fórmula I y representan R2, por ejemplo, son fenilo no sustituido, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro- fenilo, 2-bromo-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-metil-fenilo (o-tolilo), 3-metil-fenilo... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula I,

en la que

A es 1,4-fenileno que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4);

R1 es Het;

R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno, alquilo (C1-C4) y trifluorometilo;

dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, y los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6, que son Independientes uno de otro y que pueden ser Idénticos o diferentes, se eligen de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquilo (C1-C4K)-;

heteroarilo es un resto de un heteroclclo aromático monocíclico de 5 miembros que comprende un heteroátomo en el anillo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, o dos heteroátomos en el anillo, de los cuales uno es un átomo de nitrógeno y el otro se elige de nitrógeno, oxígeno y azufre;

Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, que está saturado y contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S()2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) ¡guales o diferentes,

en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla deformas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para fabricar un medicamento para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropátlco.

2. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula I, en la que A es 1,4-fenileno no sustituido;

R1 es Het;

R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4);

R3 y R6 son hidrógeno, R4 se elige de hidrógeno, halógeno y alquilo (Ci-C4)--, y R5 se elige de halógeno y alquilo (C1- C4)--;

heteroarilo se elige de tiofenilo y un resto de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, y un heteroátomo en el anillo adicional, elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;

Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 6 miembros, saturado, que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S()2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes,

en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto de fórmula I elegido de

2-(4-cloro-fen¡lsulfon¡lam¡no)-4,5-dimetoxi-N-(4-(t¡omorfolina-4-sulfon¡l)-fen¡l)-benzamida, 2-(4-cloro-fen¡lsulfon¡lam¡no)-N-(4-(cis-2,6-d¡metil-morfolina-4-sulfon¡l)-fen¡l)-4,5-d¡metoxi-benzamida, 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfon¡lam¡no)-N-(4-(morfolina-4-sulfonil)-fen¡l)-benzam¡da, y 5-cloro-2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfon¡lamino)-N-(4-(cis-2,6-dimetil-morfol¡na-4-sulfonil)-fenil)-benzamida, o una de sus sales fisiológicamente aceptable.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento es para el tratamiento del dolor asociado con la osteoartritis o dolor asociado con la artritis reumatoide.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento es para el tratamiento del dolor asociado con la inflamación intestinal o dolor asociado con la inflamación del músculo cardiaco.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento es para el tratamiento de la neuralgia después de herpes zoster, dolor neuropático causado por disfunciones metabólicas, dolor neuropático asociado con polineuropatía diabética, dolor neuropático después de intervención quirúrgica o dolor neuropático inducido por

quimioterapia.

7. Procedimiento para fabricar un medicamento para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático, que comprende poner un compuesto de fórmula I o una de sus sales fisiológicamente aceptable como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y una o más sustancias vehículo farmacéuticamente aceptables y aditivos en una forma para la administración y dosificación.

8. Un compuesto de fórmula I,

en la que

I

A es 1,4-fenileno que puede estar sustituido con uno o dos sustituyeles iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4);

R1 es Het;

R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyeles iguales o diferentes elegidos de halógeno, alquilo (C1-C4) y trifluorometilo;

dos de los grupos R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, y los otros de los grupos R3, R4, R5 y R6, que son independientes uno de otro y que pueden ser idénticos o diferentes, se eligen de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alquilo (C1-C4K)-;

heteroarilo es un resto de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros que comprende un heteroátomo en el anillo elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, o dos heteroátomos en el anillo, de los cuales uno es un átomo de nitrógeno y el otro se elige de nitrógeno, oxígeno y azufre;

Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, que está saturado y contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S()2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes,

en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para uso en el tratamiento del dolor asociado con una enfermedad de las articulaciones, dolor inflamatorio o dolor neuropático. 9

9. Un compuesto de fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde en el compuesto de la fórmula I

A es 1,4-fenileno no sustituido;

R1 es Het;

R2 es fenilo o heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos de halógeno y alquilo (C1-C4);

R3 y R6 son hidrógeno, R4 se elige de hidrógeno, halógeno y alquilo (Ci-C4)--, y R5 se elige de halógeno y alquilo (C1- C4)--;

heteroarilo se elige de tiofenllo y un resto de un heteroclclo aromático monocícllco de 5 miembros que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, y un heteroátomo en el anillo adicional, elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre;

Het es un resto de un heterociclo monocíclico de 6 miembros, saturado, que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo por el cual el grupo Het está unido al grupo -A-S()2-, y que puede contener un heteroátomo en el anillo adicional elegido de oxígeno y azufre, en el que el átomo de azufre puede llevar uno o dos grupos oxo, y que puede estar sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes alquilo (C1-C4) ¡guales o diferentes.

1. Un compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en donde el compuesto de fórmula I se elige de 2-(4-cloro-fen¡lsulfon¡lam¡no)-4,5-dimetoxi-N-(4-(t¡omorfol¡na-4-sulfonil)-fen¡l)-benzamida, 2-(4-cloro-fen¡lsulfon¡lam¡no)-N-(4-(cis-2,6-d¡met¡l-morfol¡na-4-sulfon¡l)-fen¡l)-4,5-d¡metoxi-benzam¡da, 5-cloro-2-(5-cloro-tiofeno-2-sulfon¡lam¡no)-N-(4-(morfol¡na-4-sulfonil)-fen¡l)-benzamida, y 5-cloro-2-(3,5-d¡met¡l-¡soxazol-4-sulfon¡lam¡no)-N-(4-(cis-2,6-d¡metil-morfol¡na-4-sulfon¡l)-fen¡l)-benzam¡da.

11. Un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1, en donde el dolor se selecciona de dolor asociado con la osteoartritis o dolor asociado con la artritis reumatoide.

12. Un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1, en donde el dolor se selecciona de dolor asociado con la inflamación intestinal o dolor asociado con la inflamación del músculo cardiaco.

13. Un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1, en donde el dolor se selecciona de neuralgia después de herpes zoster, dolor neuropático causado por disfunciones metabólicas, dolor neuropático asociado con polineuropatía diabética, dolor neuropático después de intervención quirúrgica o dolor neuropático inducido por quimioterapia.