Uso de megalina en orina como marcador para la detección de nefropatía por IgA.

Uso de megalina humana en una muestra de orina obtenida a partir de un sujeto como marcador de diagnóstico para detectar un trastorno renal que es nefropatía por IgA,

en el que se mide el nivel de megalina humana en una muestra de orina y un nivel aumentado de megalina humana indica el trastorno renal.

Uso de megalina en orina como marcador para la detección de nefropatía por IgA CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere al uso de megalina urinaria humana para el diagnóstico de nefropatía por IgA. ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La megalina es una glucoproteína expresada en las células epiteliales tubulares renales proximales con un peso molecular de aproximadamente 6 kDa. Es también conocida como glucoproteína 33 (gp33) o proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 2 (LDL) (LRP2) (documentos no de patente 1 y 2).

La megalina sirve como receptor endocítico asociado a la endocitosis/resorción de una proteína o similar en el lumen tubular proximal del riñón antes de la excreción urinaria. Se degrada entonces un ligando de la proteína resorbida o similar por un lisosoma en las células epiteliales tubulares proximales (documento no de patente 3).

Clínicamente, un paciente con nefropatía diabética está aquejado en primer lugar por diabetes, y el paciente desarrolla entonces microalbuminuria, que conduce a una proteinuria continuada y después a insuficiencia renal terminal. Se presenta una investigación que destaca la importancia de la hiperfiltración glomerular y la microalbuminuria como cuadros clínicos que aparecen en una etapa temprana de la nefropatía. Específicamente, se conocía que los pacientes con diabetes de tipo I exhiben aumentos del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular en la fase temprana de la enfermedad, se destacó entonces el desarrollo de microalbuminuria como un cambio de fase temprana que da como resultado el desarrollo futuro de nefropatía, y se propuso el concepto de etapa temprana de nefropatía. Además, se descubrió que la cantidad de albúmina excretada en la orina aumentaba a niveles anormales en esta etapa, aunque no conducía al desarrollo de proteinuria. Por tanto, dicho síntoma se designó como microalbuminuria (documento no de patente 4).

Después de ello, se estableció la importancia clínica de la microalbúmina por Mogensen C. E., Viberti G. C. et al., y la presencia de microalbuminuria está fuertemente correlacionada con la progresión posterior a nefropatía. Por tanto, se usa la microalbúmina para diagnóstico clínico actualmente. Se ha reseñado que la microalbuminuria está causada por el equilibrio y fallo de funciones de filtración glomerular y resorción tubular (documentos no de patente

5, 6, 7, 8, 9 y 1).

Se ha reseñado también que la resorción tubular de albúmina está causada por endocitosis mediada por megalina (documentos no de patente 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 y 19).

Cuando un trastorno renal progresa desde microalbuminuria, se desarrolla una proteinuria continuada (concretamente proteinuria manifiesta). En esta etapa, se encuentran resultados positivos de proteinuria continuamente con el uso de una prueba de tira de papel, y la enfermedad se vuelve detectable por chequeos médicos en esta etapa.

Según el informe de Araki S. et al., los resultados de un estudio de seguimiento de 6 años del tratamiento de 216 casos de nefropatía en etapa temprana demostraron que un 51 % de los casos exhibían remisión de la nefropatía (concretamente, mejoraron a albuminuria normal), que apareció con más frecuencia que la progresión (concretamente, progresión hasta nefropatía manifiesta, 28 %) (documento no de patente 22).

Como resultado del análisis, se han ejemplificado 4 factores asociados a la remisión: (i) una duración corta después del desarrollo de microalbuminuria; (ii) el uso de un inhibidor del sistema de renina-angiotensina, (iii) una presión sanguínea sistólica baja y (iv) suficiente control del azúcar en sangre. Específicamente, el diagnóstico temprano, reconocimiento de condiciones patológicas y gestión terapéutica de los trastornos renales se consideran importantes para prevenir el avance de la nefropatía diabética. Son procedimientos de tratamiento básicos para nefropatía diabética (1) control del azúcar en sangre, (2) control de la presión sanguínea, (3) supresión del sistema de renina-angiotensina, (4) control de lípidos, (5) terapia alimentaria (restricción de la toma de sal y proteínas) y (6) mejora de las costumbres del estilo de vida, tales como abstinencia del tabaco. Para inhibir el desarrollo y progresión de la nefropatía, es necesario un tratamiento preciso y activo basado en evidencias logradas por estudios clínicos. Respecto al control del azúcar en sangre, se han logrado evidencias por DCCT, UKPDS y el estudio de Kumamoto de que ha sido importante para la prevención de la progresión de nefropatía. Respecto a la importancia del control de la presión sanguínea, se han acumulado muchas evidencias, incluyendo sobre inhibidores de ACE y ARB.

Entre los síntomas de glomerulonefritis crónica, en contraposición, se observan proliferación de células mesangiales glomerulares, agrandamiento de la matriz mesangial (hiperplasia) y depósitos granulares (principalmente de IgA) en la región mesangial en el caso de nefropatía por IgA. El diagnóstico de nefropatía por IgA se confirma por biopsia renal. La nefropatía por IgA se detecta a menudo basándose en anormalidades

urinarias asintomáticas. La hematuria microscópica continua es inevitable, y se observan ocasionalmente proteinuria intermitente o continua y hematuria macroscópica. La hematuria macroscópica aparece a menudo con infección aguda del tracto respiratorio superior. El diagnóstico de anormalidad urinaria requiere al menos tres casos de análisis de orina y al menos dos estos casos implican la visualización microscópica de sedimentos urinarios, que se realizan además del análisis cualitativo general de orina. Se observan altos niveles séricos de IgA de 315 mg/dl o mayores en la mitad de los pacientes. No debería despreciarse una anormalidad urinaria asintomática leve. Los datos de laboratorio sobre nefropatía por IgA son útiles para la evaluación de la actividad y progresión de trastornos renales. Se observa solo hematuria en la etapa temprana, y la proteinuria se desarrolla junto con la progresión de etapas de la enfermedad. Los ejemplos de factores desfavorables incluyen alta presión sanguínea, evolución de proteinuria leve a alta y disfunción renal observada en el primer examen médico. Por tanto, son necesarios una evaluación integral de los diversos datos de laboratorio y un tratamiento adecuado de acuerdo con la actividad de glomerulonefritis y progresión del trastorno renal. Puesto que la nefropatía por IgA se detecta a menudo accidentalmente por protelnurla/hematurla, se requiere en primer lugar un diagnóstico diferencial de hematuria. Se efectúa entonces una biopsia renal como diagnóstico definitivo. Existen contraindicaciones implicada en la biopsia renal, y existen muchas restricciones. En el ámbito clínico actual, la biopsia renal no puede efectuarse en muchos casos y, actualmente, no existe una Indicación sólida exacta de si debería llevarse a cabo o no biopsia renal. En la biopsia renal para diagnóstico definitivo, se evalúan los síntomas de glomeruloesclerosis de focales y segmentados a difusos y globales (esféricos) con el uso de cambios proliferativos mesangiales como indicadores en datos de microscopía óptica, y se evalúan los síntomas de glomeruloesclerosis difusa con el uso de deposición de IgA granular principalmente en la reglón mesanglal como indicador para el procedimiento de anticuerpo de agente fluorescente o procedimiento de anticuerpo de enzima (concretamente, IgA es dominante sobre las demás inmunoglobullnas). Se realiza la evaluación con la deposición de sustancias de alta densidad electrónica en la matriz mesanglal (centrada en la reglón paramesanglal, en particular) como indicador para datos de microscopía electrónica. Se determina el pronóstico basado en la biopsia renal basándose en los datos histológicos de las imágenes de microscopía óptica de muestras de biopsia renal, y se dividen los pacientes en los siguientes 4 grupos.

1) Grupo de buen pronóstico: el grupo con poca probabilidad de progresión hasta terapia de diálisis.

Datos glomerulares: se observa una proliferación leve de células mesangiales y matriz aumentada. No se observa glomeruloesclerosis, formación de medias lunas ni adhesión a la cápsula de Bowman.

Datos tubulares, Intersticiales y vasculares: no se observan cambios destacados en el túbulo renal, el Intersticio ni

los vasos sanguíneos.

2) Grupo de pronóstico relativamente bueno: el grupo con menos probabilidad de progresión hasta terapia de diálisis.

Datos glomerulares: se observa una proliferación leve de células mesangiales y matriz aumentada. Se observan glomeruloesclerosis, formación de medias lunas y adhesión... [Seguir leyendo]

1. Uso de megalina humana en una muestra de orina obtenida a partir de un sujeto como marcador de diagnóstico para detectar un trastorno renal que es nefropatía por IgA, en el que se mide el nivel de megalina humana en una muestra de orina y un nivel aumentado de megalina humana indica el trastorno renal.

2. El uso de megalina humana en orina según la reivindicación 1, en el que el trastorno renal se detecta para predicción del pronóstico.

3. El uso de megalina humana en orina según la reivindicación, 2, en el que se efectúa la predicción del 1 pronóstico de un trastorno renal para evaluar disfunclones tubulares.

4. El uso de megalina humana en orina según la reivindicación 1, en el que se detecta el trastorno renal para evaluar la graduación del trastorno.

5. El uso de megalina humana en orina según la reivindicación 4, en el que se evalúa la graduación del

trastorno renal para evaluar disfunciones tubulares.