Uso de la deguelina como terapia suplementaria de la leucemia linfoide crónica.

Uso de la deguelina como terapia suplementaria de la leucemia linfoide crónica.

La presente invención se refiere al uso de la deguelina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, como terapia suplementaria a una terapia primaria adecuada para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica. Particularmente, la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende deguelina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, para la elaboración de un medicamento para su uso como terapia coadyuvante administrada simultánea, alternativa o sucesivamente a una terapia primaria adecuada para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica, donde dicho terapia primaria comprende fludarabina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto.

Uso de la deguelina como terapia suplementaria de la leucemia linfoide crónica.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de la deguelina para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica. Más concretamente, al uso de una composición que comprende deguelina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, para la elaboración de un medicamento para su uso como terapia coadyuvante administrada simultanea, alternativa o sucesivamente a una terapia primaria adecuada para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica, donde dicha terapia primaria comprende fludarabina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto.

Antecedentes de la invención

La leucemia linfoide crónica (LLC) es la leucemia más frecuente en adultos en los países occidentales. En la actualidad continúa siendo una enfermedad incurable de curso clínico muy variable, con una supervivencia media tras el diagnóstico que oscila entre unos poco meses y varias décadas. Un tercio de los pacientes presenta una enfermedad que puede permanecer estable, en lo que se refiere a linfocitosis y síntomas clínicos; aproximadamente otro tercio presenta una enfermedad agresiva que requiere tratamiento inmediato tras el diagnóstico y una supervivencia inferior a 3 años; y el tercio restante requerirá un tratamiento más tardío. Ciertas características genéticas como el estatus mutacional de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGVH), la expresión de la proteína 70 asociada a la cadena C, (Zap70), la expresión del marcador de superficie CD38 y mutaciones en el gen de la Ataxia telangiectasia (ATM) o en el gen supresor de tumores p53, son marcadores de la progresión tumoral.

Con la mejora en los marcadores asociados al pronóstico y la respuesta a terapia el tratamiento de la LLC ha cambiado drásticamente en los últimos años. El tratamiento debe ser flexible y adaptado a los distintos grupos de pacientes, empleándose desde agentes alquilantes como el clorambucil hasta el trasplante alogénico con regímenes de inducción de baja intensidad pasando por distintas combinaciones de agentes quimioterápicos e inmunomoduladores. La combinación de la quimioterapia con los anticuerpos monoclonales ha mejorado significativamente las tasas de respuesta y en la actualidad es el tratamiento de primera elección para aquellos pacientes jóvenes que requieren tratamiento. A pesar del cambio drástico que han experimentado los regímenes de tratamiento con la reciente incorporación de los análogos de purina y los anticuerpos monoclonales anti-CD20 y anti-CD52, es muy frecuente la recaída de los pacientes y el desarrollo de quimiorresistencia al fármaco empleado en primera instancia. Por otro lado, el papel del trasplante en el manejo de pacientes LLC como práctica regular todavía no está totalmente definido y por el momento sólo se utiliza en el caso de pacientes de alto riesgo o aquellos que no han respondido a la terapia estándar.

Por tanto, la identificación de nuevos agentes con mecanismos citotóxicos alternativos capaces de complementar las terapias citotóxicas convencionales y que puedan contrarrestar la quimiorresistencia sigue siendo necesaria para futuros avances en el tratamiento de esta enfermedad.

Breve descripción de la invención

Constituye el objeto de la presente invención la identificación de nuevos agentes con mecanismos citotóxicos alternativos capaces de complementar las terapias convencionales existentes frente a la leucemia linfoide crónica. Particularmente, constituye el objeto de la presente invención el uso de la deguelina como terapia suplementaria o coadyuvante administrada simultánea, alternativa o sucesivamente a una terapia primaria adecuada para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica. Dicha terapia suplementaria o coadyuvante resulta especialmente adecuada para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica ya que los autores de la presente invención han demostrado como su administración alarga la supervivencia y reduce la infiltración tumoral en un modelo murino de esta enfermedad respecto los controles y a los tratados solo con una terapia primaria.

Por lo tanto, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de una composición que comprende deguelina o sales o ásteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de la leucemia linfoide crónica.

Un segundo aspecto de la invención, se refiere al uso de una composición que comprende deguelina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, para la elaboración de un medicamento para su uso como terapia coadyuvante administrada simultanea, alternativa o sucesivamente a una terapia primaria adecuada para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica.

Una realización preferida del segundo aspecto de la invención se refiere al uso de una composición que comprende deguelina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, para la elaboración de un medicamento para su uso como terapia coadyuvante administrada simultanea, alternativa o sucesivamente a una terapia primaria adecuada para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica, donde dicha terapia primaria comprende fludarabina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto. En una realización preferida dicha composición que comprende deguelina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, se administra simultáneamente a una terapia primaria adecuada para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica, donde dicho terapia primaria comprende fludarabina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de estos este compuesto.

En otra realización preferida del segundo aspecto de la invención la terapia coadyuvante comprende la administración máxima diaria de una concentración de deguelina menor o igual a 12 mg/m2 y la terapia principal o primaria comprende la administración máxima diaria de una concentración de fludarabina menor o igual a 105 mg/m2.

En otra realización preferida del segundo aspecto de la invención, la terapia coadyuvante comprende la administración máxima diaria de una concentración de deguelina menor de 12 mg/m y la terapia principal o primaria comprende la administración máxima diaria de una concentración de fludarabina menor de 25 mg/m.

En otra realización preferida del segundo aspecto de la invención, la terapia coadyuvante comprende la administración máxima diaria de una concentración de deguelina menor de 12 mg/m2 y la terapia principal o primaria comprende la administración máxima diaria de una concentración de fludarabina menor de 13 mg/m.

En aún otra realización preferida de la invención, la terapia coadyuvante comprende la administración máxima diaria de una concentración de deguelina menor de 6 mg/m y la terapia principal o primaria comprende la administración máxima diaria de una concentración de fludarabina menor de 13 mg/m.

Por ultimo, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un kit que comprende:

a) una cantidad de fludarabina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera unidad de dosis

b) una cantidad de deguelina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda unidad de dosis, y

c) un medio contenedor de la primera y la segunda unidades de dosificación.

La cantidad de fludarabina por unidad de dosis es menor o igual a 105mg/m2, preferentemente menor a 25mg/m2; más preferentemente menor a 13mg/m2, mientras que la cantidad de deguelina por unidad de dosis es menor o igual a 12 mg/m2 y preferentemente menor a 6mg/m2.

El contenedor puede ser dividido o no dividido y las formas unitarias de dosificación pueden ser ambas orales o una oral y la otra parenteral.

Breve descripción de las figuras Fig.l Estructura de la deguelina

Fig. 2 Esta figura muestra el efecto citotóxico específico de la deguelina en células de pacientes de LLC y de controles sanos con cantidades crecientes de deguelina (0-10 pM) a las 24 y 48h de cultivo. (A) Se muestran células mononucleares cultivadas en presencia de cantidades crecientes de deguelina. (B) Se muestra como la deguelina actúa preferentemente sobre los linfocitos B tumorales de pacientes de LLC. En este sentido, se ilustran los resultados de un paciente LLC y un control sano. En gris linfocitos totales y en negro la subpoblación seleccionada por los marcadores de superficie indicados en cada caso.

Fig.3 Esta figura muestra como la deguelina induce despolarización de la membrana mitocondrial. (A) Células de un paciente de LLC y un individuo... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición que comprende deguelina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de la leucemia linfoide crónica humana.

2. Uso de una composición que comprende deguelina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, para la elaboración de un medicamento para su uso como terapia coadyuvante administrada simultanea, alternativa o sucesivamente a una terapia primaria adecuada para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica humana.

3. Uso de una composición que comprende deguelina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, para la elaboración de un medicamento para su uso como terapia coadyuvante administrada simultanea, alternativa o sucesivamente a una terapia primaria adecuada para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica humana, donde dicha terapia primaria comprende fludarabina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto.

4. Uso de una composición que comprende deguelina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, para la elaboración de un medicamento para su uso como terapia coadyuvante administrada simultáneamente a una terapia principal o primaria adecuada para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica humana que comprende fludarabina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto.

5. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde la terapia coadyuvante comprende deguelina, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, y donde la cantidad de deguelina. o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, ñor unidad de dosis es menor o igual a 12 mg/m2 y donde la terapia principal o primaria comprende fludarabina, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, y donde la cantidad de fludarabina. o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, ñor unidad de dosis es menor o igual a 105 mg/m2.

6. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde la terapia coadyuvante comprende deguelina, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, y donde la cantidad de deguelina. o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, ñor unidad de dosis es menor o igual a 12 mg/m2 y donde la terapia principal o primaria comprende fludarabina, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, y donde la cantidad de fludarabina. o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, ñor unidad de dosis es menor o igual a 25 mg/m2.

7. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde la terapia coadyuvante comprende deguelina, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, y donde la cantidad de deguelina. o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, por unidad de dosis es menor o igual

a 12 mg/m2 y donde la terapia principal o primaria comprende fludarabina, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, y donde la cantidad de fludarabina. o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, ñor unidad de dosis es menor o igual a 13 mg/m2.

8. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde la terapia coadyuvante comprende deguelina, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, y donde la cantidad de deguelina. o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, ñor unidad de dosis es menor o igual a 6 mg/m2 y donde la terapia principal o primaria comprende fludarabina, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, y donde la cantidad de fludarabina. o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de este compuesto, ñor unidad de dosis es menor o igual a 13 mg/m2.

9. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-8, donde la terapia coadyuvante y la terapia principal o primaria se administran simultáneamente usando un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicho vehículo farmacéuticamente aceptable es adecuado para su administración oral o parenteral y se selecciona del grupo que consiste en nanoemulsión, nanopartícula y liposomas.

10. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 9 donde el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende liposomas.

11. kit que comprende:

a) una cantidad de fludarabina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera unidad de dosis

b) una cantidad de deguelina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda unidad de dosis, y

c) un medio contenedor de la primera y la segunda unidades de dosificación.

12. kit que comprende:

a) una cantidad de fludarabina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera unidad de dosis

b) una cantidad de deguelina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda unidad de dosis, y

c) un medio contenedor de la primera y la segunda unidades de dosificación;

donde la cantidad de fludarabina por unidad de dosis es menor a 105 mg/m2 mientras que la cantidad de deguelina por unidad de dosis es menor o igual a 12 mg/m2.

13. kit que comprende:

a) una cantidad de fludarabina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera unidad de dosis

b) una cantidad de deguelina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda unidad de dosis, y

c) un medio contenedor de la primera y la segunda unidades de dosificación;

donde la cantidad de fludarabina por unidad de dosis es menor a 25mg/m2 mientras que la cantidad de deguelina por unidad de dosis es menor o igual a 12 mg/m2.

14. kit que comprende:

a) una cantidad de fludarabina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera unidad de dosis

b) una cantidad de deguelina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda unidad de dosis, y

c) un medio contenedor de la primera y la segunda unidades de dosificación;

donde la cantidad de fludarabina, o una sal farmacéuticamente aceptable, por unidad de dosis es menor a 13mg/m2 mientras que la cantidad de deguelina, o una sal farmacéuticamente aceptable, por unidad de dosis es menor o igual a 12 mg/m2.

15. kit que comprende:

a) una cantidad de fludarabina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera unidad de dosis

b) una cantidad de deguelina o una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda unidad de dosis, y

c) un medio contenedor de la primera y la segunda unidades de dosificación;

donde la cantidad de fludarabina, o una sal farmacéuticamente aceptable, por unidad de dosis es menor a 13 mg/m2 mientras que la cantidad de deguelina, o una sal farmacéuticamente aceptable, por unidad de dosis es menor o igual a 6 mg/m2.