Uso de interleucina 17E para el tratamiento de cáncer.

Interleucina 17E (IL-17E) para usar en el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita,

en donde dicha IL-17E se proporciona como un polipéptido de IL-17E o como un polinucleótido que codifica un polipéptido de IL-17E.

Uso de interleucina 17E para el tratamiento de cáncer Campo de la Invención

La presente Invención se relaciona con el campo de la terapéutica del cáncer y en particular con el uso de interleucina 17E para el tratamiento de cáncer.

Antecedentes de la Invención

Las citocinas son una gran familia de más de 16 proteínas solubles de señalización intercelular involucradas en la regulación del sistema Inmune. La IL-17E (IL-25) pertenece a una familia de citocinas que posee homología con IL-17 (Aggarwal y otros, (22) J. Leukoc Biol 71: 1-8; y Hursty otros, (22) J Immunol 169: 443-453). La familia de citocinas de la Interleucina 17 comparte un pliegue tipo nudo de clsteína conservado cercano al C-terminal. Todos los miembros de la familia de la Interleucina 17, excepto la Interleucina 17B, son dímeros unidos por puentes disulfuro. Las proteínas de Interleucina 17E de una variedad de especies comparten una significativa identidad de secuencia de aminoácidos. Por ejemplo, la Interleucina 17E humana madura comparte un 76% de identidad con la interleucina 17E madura de ratón. Se han Identificado varias ¡soformas de Interleucina 17E humana que comparten una homología significativa (Kim y otros, (22) Blood 1: 233-234; Lee y otros, (21) J. Biol. Chem. 276:166-1664 y Fort y otros (21) Immunity 15:985-995).

Aunque la IL-17E se relaciona estructural mente con la IL-17, sus efectos biológicos difieren dramáticamente de los descritos para la IL-17 y otras 17E de la familia IL-17. La expresión de IL-17E en ratones resulta en la expansión de eosinófilos a través de la producción de IL-5 a partir de una población no identificada que no es de células T (Hurst y otros, (22) J Immunol 169: 443-453; Pan y otros, (21) J Immunol 167: 6559-6567; y Fort y otros, (21) Immunity 15: 985-995). Además, la IL-17E Induce una expresión génica elevada de IL-4 e IL-13 en múltiples tejidos, y la respuesta inmune resultante tipo T helper 2 (TH2) que manifiesta un aumento de los niveles de inmunoglobulina E (IgE) en suero y cambios patológicos en los pulmones y tracto digestivo con infiltrados eosinófilos, aumenta la producción de moco, y la hiperplasia de las células epiteliales (Hurst y otros, (22) J Immunol 169: 443-453; Pan y otros, (21) J Immunol 167: 6559-6567; y Fort y otros, (21) Immunity 15: 985-995), lo que indica que IL-17E es capaz de amplificar las respuestas inflamatorias.

Aunque se demostró que el ARNm de IL-17E se expresa en células TH2 polarizadas (Forty otros, (21) Immunity 15: 985- 995), se detectó además el ARNm de IL-17E en múltiples tejidos, que incluyen colon, útero, estómago, intestino delgado, riñón y pulmón (Hurst y otros, (22) J Immunol 169: 443-453; Pan y otros, (21) J Immunol 167: 6559-6567; y Fort y otros, (21) Immunity 15: 985-995), lo que sugiere que además de las células TH2, otros tipos de célula pueden producir IL-17E. Los mastocitos derivados de la médula ósea son capaces, además, de producir IL-17E tras el entrecruzamiento con IgE, por lo tanto, la IL-17E derivada de mastocitos puede estar implicada en el aumento de las respuestas inmunes de tipo TH2 (Ikeday otros, (23) Blood 11: 1341-1346).

Se ha descrito la identificación de polipéptidos que tienen similitud de secuencia con la interleucina-17, que incluyen dos isoformas de IL-17E, y sus usos terapéuticos. Por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos núms. 6,579,52, y 6,569,645, y solicitudes de patente de los Estados Unidos núms. 2443397; 2323451 ;2319944; 2318636; 2318255; 2354442;238815; 233546; 22182673 y 22177188 describen una familia de polipéptidos, que incluyen interleucina 17E, con una identidad de secuencia con los receptores de interleucina 17, así como también con interleucina 17 y las moléculas de ácido nucleico que codifican estos polipéptidos. Se ha demostrado que la familia de polipéptidos estimula la proliferación/activación de células T y, por lo tanto, se especula que pueden ser útiles como adyuvantes para estimular la proliferación/activación de células T contra antígenos tumorales y de esta manera promover una respuesta antitumoral. Sin embargo, no se han proporcionado datos experimentales que demuestren el efecto inmunoadyuvante de estos polipéptidos.

En contraste directo con las enseñanzas de las patentes y solicitudes de patentes indicadas anteriormente, las solicitudes de patente de los Estados Unidos núms. 2574427; 254829; 253451; 2312492; 2237524 describen una función potencial de los polipéptidos tipo interleucina 17 en la progresión de cánceres tales como linfoma y sugiere el uso de antagonistas a los polipéptidos tipo interleucina 17 para el tratamiento de afecciones cancerosas o linfoma.

Las solicitudes de patente de los Estados Unidos núms. 2564391; 24241137; 24126357; 249153; 2418389; 24151728; 241796; 24142889; 24126793 y 24122217 describen composiciones de lectina y métodos para usar las mismas para modular una respuesta inmune a un antígeno. Las composiciones comprenden

un objetivo que porta un antígeno y un polipéptido de fusión que comprende una primera parte que es capaz de unirse a un carbohidrato y una segunda parte que es capaz de unirse a una célula. La segunda parte del polipéptido de fusión es un ligando, tal como un ligando para un receptor de citocinas, CD4, una molécula de adhesión, un receptor de defensina, un receptor de proteína de choque térmico, una molécula coestimuladora de células T, o un contrarreceptor para una molécula coestimuladora de células T. Los ligandos ilustrativos de receptores de citocinas descritos en estas solicitudes incluyen varias interleucinas, entre las cuales la IL-25 se contempla como una opción. Mientras los métodos descritos en estas solicitudes incluyen métodos para modular una respuesta inmune, tratar una enfermedad o reducir el número de metástasis en un sujeto, estas solicitudes de patentes no proporcionan ningún dato experimental que demuestre la actividad antitumoral de las composiciones descritas.

Esta información de los antecedentes se proporciona con el propósito de dar la información conocida que el solicitante considera de posible importancia para la presente invención. No se pretende ninguna admisión necesariamente, ni debería interpretarse que ninguna de la información precedente constituye materia anterior en contra de la presente invención.

Breve descripción de la Invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un uso de la interleucina 17E para el tratamiento del cáncer. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto, dicha composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz de un polipéptido de interleucina 17E (IL-17E) o un polinucleótido que codifica un polipéptido de IL-17E y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho polipéptido de IL-17E se proporciona en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento tumoral.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un producto de combinación para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto, dicho producto de combinación comprende una cantidad eficaz de un polipéptido de interleucina 17E (IL-17E) o un polinucleótido que codifica un polipéptido de IL-17E y una o más terapias contra el cáncer, en donde dicho polipéptido de IL-17E se proporciona en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento tumoral.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un uso de un polipéptido de interleucina 17E (IL-17E) o un polinucleótido que codifica un polipéptido de IL-17E para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un uso de un polipéptido de interleucina 17E (IL-17E) o un polinucleótido que codifica un polipéptido de IL-17E en combinación con una o más terapias contra el cáncer para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un uso de un polipéptido de interleucina 17E (IL-17E) o un polinucleótido que codifica un polipéptido de IL-17E en la fabricación de un medicamento para la inhibición del crecimiento tumoral.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto al aumentar los niveles de un polipéptido de interleucina 17E (IL-17E) en dicho sujeto.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto al aumentar los niveles de un polipéptido de interleucina 17E (IL-17E) en dicho sujeto en combinación con la administración de una o más terapias contra el cáncer a dicho sujeto.

Breve... [Seguir leyendo]

1. Interleucina 17E (IL-17E) para usar en el tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita, en donde dicha IL-17E se proporciona como un polipéptido de IL-17E o como un polinucleótido que codifica un polipéptido de IL-17E.

2. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha IL-17E inhibe crecimiento tumoral en dicho sujeto.

3. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicha IL-17E estimula la infiltración de eosinófilos en un tumor en dicho sujeto.

4. IL-17E para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho cáncer es un tumor asociado con un tejido de la mucosa.

5. IL-17E para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho cáncer es un tumor de colon, tumor de mama, tumor de ovario, tumor cervical, tumor endometrial, tumor de pulmón, tumor gástrico, tumor oral, tumor de esófago, tumor de próstata o linfoma de Hodgkin.

6. IL-17E para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho cáncer es un tumor sólido.

7. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho tumor sólido es un melanoma, un tumor pancreático, un tumor de ovario, un tumor de pulmón, un tumor de mama o un tumor de colon.

8. IL-17E para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho uso es en combinación con una o más terapias contra el cáncer.

9. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicha una o más terapias contra el cáncer es uno o más de los fármacos quimioterapéuticos, una o más inmunoterapias, o una combinación de éstos.

1. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es una quimioterapia.

11. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha quimioterapia es una quimioterapia de amplio espectro.

12. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es una inmunoterapia.

13. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la inmunoterapia es una inmunoterapia no específica, no citocina o un anticuerpo monoclonal.

14. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es dacarbazina, cisplatino, docetaxel, erlotinib, paclitaxel, gemcitabina, CPT-11 o bevacizumab.

15. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es una composición modificadora de la respuesta biológica derivada de la bilis (BD-BRM) , dicha composición BD-BRM comprende componentes de poco peso molecular de menos que 3 daltons y tiene las siguientes propiedades:

(i) se extrae de la bilis de animales;

(ii) es capaz de estimular monocitos y/o macrófagos in vitro y/o in vivo;

(iii) es capaz de modular la producción y/o liberación del factor de necrosis tumoral;

(iv) no contiene ningún nivel apreciable de IL-1 a, IL-1 p, TNF, IL-6, IL-8, IL-4, GM-CSF o IFN-y;

(v) no es citotóxica para las células mononucleares de sangre periférica humana, y

(vi) no es una endotoxina.

16. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho cáncer es un melanoma, y dicha una o más terapias contra el cáncer es dacarbazina.

17. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho cáncer es un tumor de páncreas, y dicha una o más terapias contra el cáncer es gemcitabina.

18. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho cáncer es un tumor de ovario, y dicha una o más terapias contra el cáncer es cisplatino.

19. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho cáncer es un tumor de pulmón, y dicha una o más terapias contra el cáncer es docetaxel o erlotinib.

2. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho cáncer es un tumor de mama, y dicha una o más terapias contra el cáncer es cisplatino o paclitaxel.

21. IL-17E para usar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho cáncer es un tumor de colon, y dicha una o más terapias contra el cáncer es CPT-11 o bevacizumab.

22. Uso de un polipéptido de interleucina 17E (IL-17E) o un polinucleótido que codifica un polipéptido de IL-17E en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un sujeto.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicho polipéptido de IL-17E inhibe el crecimiento tumoral en dicho sujeto.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en donde dicho polipéptido de IL-17E estimula infiltración de eosinófilos en un tumor en dicho sujeto.

25. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en donde dicho cáncer es un tumor asociado con un tejido de la mucosa.

26. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en donde dicho cáncer es un tumor de colon, tumor de mama, tumor de ovario, tumor cervical, tumor endometrial, tumor de pulmón, tumor gástrico, tumor oral, tumor de esófago, tumor de próstata o linfoma de Hodgkin.

27. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en donde dicho cáncer es un tumor sólido.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde dicho tumor sólido es un melanoma, un tumor pancreático, un

tumor de ovario, un tumor de pulmón, un tumor de mama o un tumor de colon.

29. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en donde dicho uso es en combinación con una o más terapias contra el cáncer.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicha una o más terapias contra el cáncer es uno o más de los fármacos quimioterapéuticos, una o más inmunoterapias, o una combinación de éstos.

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 o 3, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es una quimioterapia.

32. El uso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde dicha quimioterapia es una quimioterapia de amplio espectro.

33. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 o 3, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es una

inmunoterapia.

34. El uso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde dicha inmunoterapia es una inmunoterapia no específica, no citocina o un anticuerpo monoclonal.

35. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 o 3, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es dacarbazina, cisplatino, docetaxel, erlotinib, paclitaxel, gemcitabina, CPT-11 o bevacizumab.

36. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 o 3, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es una composición modificadora de la respuesta biológica derivada de la bilis (BD-BRM) , dicha composición BD-BRM comprende componentes de poco peso molecular de menos que 3 daltons y tiene las siguientes propiedades:

(i) se extrae de la bilis de animales;

(ii) es capaz de estimular monocitos y/o macrófagos in vitro y/o in vivo;

(iii) es capaz de modular la producción y/o liberación del factor de necrosis tumoral;

(¡v) no contiene ningún nivel apreciable de IL-1 a, IL-1P, TNF, IL-6, IL-8, IL-4, GM-CSF o IFN-y;

(vii) no es citotóxica para las células mononucleares de sangre periférica humana, y

(viii) no es una endotoxina.

37. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho cáncer es un melanoma, y dicha una o más terapias contra el cáncer es dacarbazina.

38. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho cáncer es un tumor de páncreas, y dicha una o más terapias contra el cáncer es gemcitabina.

39. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho cáncer es un tumor de ovario, y dicha una o más terapias contra el cáncer es cisplatino.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho cáncer es un tumor de pulmón, y dicha una o más terapias contra el cáncer es docetaxel o erlotinib.

41. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho cáncer es un tumor de mama, y dicha una o más terapias contra el cáncer es cisplatino o paclitaxel.

42. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho cáncer es un tumor de colon, y dicha una o más terapias contra el cáncer es CPT-11 o bevacizumab.

43. Un producto de combinación que comprende una cantidad eficaz de un polipéptido de interleucina 17E (IL-17E) o un polinucleótido que codifica un polipéptido de IL-17E y una o más terapias contra el cáncer.

44. El producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 43, en donde dicha una o más terapias contra el cáncer es uno o más fármacos quimioterapéuticos, una o más inmunoterapias, o una combinación de éstos.

45. El producto de combinación de acuerdo con 43 o 44, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es una quimioterapia.

46. El producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 45, en donde dicha quimioterapia es una quimioterapia de amplio espectro.

47. El producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 43 o 44, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es una inmunoterapia.

48. El producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la inmunoterapia es una inmunoterapia no específica, no citocina o un anticuerpo monoclonal.

49. El producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 43 o 44, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es dacarbazina, cisplatino, docetaxel, erlotinib, paclitaxel, gemcitabina, CPT-11 o bevacizumab.

5. El producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 43 o 44, en donde al menos una de dichas terapias contra el cáncer es una composición modificadora de la respuesta biológica derivada de la bilis (BD-BRM), dicha composición BD-BRM comprende componentes de poco peso molecular de menos que 3 daltons y tiene las siguientes propiedades:

(i) se extrae de la bilis de animales;

(ii) es capaz de estimular monocitos y/o macrófagos in vitro y/o in vivo;

(iii) es capaz de modular la producción y/o liberación del factor de necrosis tumoral;

(iv) no contiene ningún nivel apreciable de IL-1 a, IL-ip, TNF, IL-6, IL-8, IL-4, GM-CSF o IFN-y;

(ix) no es citotóxica para las células mononucleares de sangre periférica humana, y

(x) no es una endotoxina.

51. El producto de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 5 para usar en el tratamiento del

cáncer.