USO DE DERIVADOS CON ENLACES C-O-P EN PACIENTES CON FALLO RENAL.

Uso de derivados con enlaces C-O-P en pacientes con fallo renal.

Uso para el tratamiento de pacientes con fallo renal en forma de liberación controlada de un derivado con enlaces C-O-P. Además comprende el uso de dichos compuestos derivados junto con otros principios activos, que particularmente se pueden seleccionar de la lista que comprende un calcimimético, vitamina, quelante de fósforo, tiosulfato, bifosfonato, pirofosfato, citrato, un diurético, antihipertensivo y anticolesterolémico.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto que comprende enlaces C-O- P, en forma de liberación prolongada para el tratamiento de enfermedades en pacientes con fallo renal, sometidos o no a otros tratamientos.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

El fallo renal (también definido como insuficiencia renal o enfermedad renal) es una enfermedad que provoca una pérdida progresiva de la función renal, con una consecuente reducción del índice o tasa de filtrado glomerular (TFG). Durante los primeros estadios, el daño renal puede ser asintomático, pero a medida que la enfermedad progresa conduce a uremia. La uremia es un concepto que describe la contaminación de la sangre debido a una pobre filtración y eliminación de toxinas por parte de los riñones.

La enfermedad renal puede clasificarse en:

Insuficiencia renal aguda: es una pérdida rápida progresiva de la función renal, que generalmente causa oliguria y un desequilibrio de fluidos y electrolitos. El tratamiento con diálisis puede ser necesario hasta que las causas de la enfermedad sean identificadas y tratadas.

Insuficiencia renal crónica (IRC): es una pérdida más lenta de la función renal, a lo largo de un período de meses o años. Dependiendo del grado de función renal, en base al TFG, se definen 5 etapas de la IRC: o Etapa 1: con TFG normal o alto (> 90 ml/min) o Etapa 2: IRC suave. TFG = 60-89 ml/min o Etapa 3: IRC moderada. TFG = 30-59 ml/min o Etapa 4: IRC severa. TFG = 15-29 ml/min

o Etapa 5: IRC terminal. TFG < 15 ml/min. Se requiere diálisis o trasplante de riñón para mantener el estado de salud.

Además, es posible que el daño renal agudo suceda concomitantemente con la IRC, y se denomina insuficiencia renal aguda-sobre-crónica.

Los pacientes que sufren esta afectación se tratan con diferentes alternativas terapéuticas. Los riñones, entre otras funciones, son responsables, junto con el hígado, de la activación de la vitamina D (VitD), la cual tiene un papel importante en la

homeostasis del calcio. Por esta razón, los pacientes con insuficiencia renal presentan un déficit de VitD y, como consecuencia, esta es el primer tratamiento farmacológico en introducirse.

La insuficiencia renal, junto con el tratamiento de la enfermedad, conduce a hipercalcemia e hiperfosfatemia. Consecuentemente, los pacientes con fallo renal se tratan con quelantes de fósforo, para reducir la concentración de fosfato en sangre, y con calcimiméticos, para controlar los niveles de calcio en plasma mediante el control de los niveles de parathormona (PTH). Entre los quelantes de fósforo se describen el sevelamer y diversas sales de lantano, hierro, calcio y otros metales. Los principales calcimiméticos son el cinacalcet y el KAI-4169.

Adicionalmente, existen otros tipos de co-medicaciones que se administran en insuficiencia renal, para regular la tensión, el colesterol, el uso de diuréticos, el tiosulfato sódico o los bifosfonatos.

La hipercalcemia y la hiperfosfatemia pueden provocar calcificación cardiovascular, pero el déficit de factores represores (como la matrix Gla protein, osteopontina, fetuina, vitamina K) o un desequilibrio de factores promotores (vitamina D, FGF23, citoquinas inflamatorias, depósitos de lípidos, cuerpos apoptóticos, complejos nucleacionales...) pueden retrasar o acelerar el proceso. Los pacientes con insuficiencia renal se describen frecuentemente como pacientes con CKD-MBD (chronic kidney disease - mineral bone disease) pues la función renal alterada provoca una cascada de efectos que también afecta al remodelado óseo.

Se demostró que el grado de calcificación arterial coronaria está relacionado con una menor supervivencia y un mayor número de eventos cardiovasculares (RS Shantouf, MJ Budoff, N Ahmadi, A Ghaffari, F Flores, A Gopal, N Noori, J Jing, CP Kovesdy, K Kalantar-Zadeh. Total and Individual Coronary Artery Calcium Scores as Independent Predictors of Mortality in Hemodialysis Patients. Am J Nephrol 2010;31:419-425).

Concretamente, se probó que los pacientes sin un grado medible de calcificación arterial coronaria (CAC = 0) presentan un menor porcentaje de eventos cardiovasculares y una menor mortalidad. A medida que el CAC score crece, se incrementan los eventos cardiovasculares y disminuye la supervivencia.

Adicionalmente, Russo et al. (D Russo, S Corrao, Y Battaglia, M Andreucci, A Caiazza, A Carlomagno, M Lamberti, N Pezone, A Pota, L Russo, M Sacco, B Scognamiglio. Progression of coronary artery calcification and cardiac events in patients with chronic renal disease not receiving dialysis. Kidney Int 2011 ;80:112118) demostraron que una mayor velocidad de la progression de la calcificación vascular correlaciona con una menor supervivencia y un mayor riesgo de accidentes cardiovasculares.

Entonces, los accidentes cardiovasculares, incluyendo la mortalidad, están relacionados con ambos parámetros:

Grado de calcificación vascular.

- Velocidad de progresión de esta calcificación vascular

Hasta el momento, no existen terapias aprobadas que hayan demostrado una mayor supervivencia o menor tasa de accidentes cardiovasculares en pacientes de diálisis, y existe la necesidad de tratar las diferentes enfermedades asociadas a la insuficiencia renal, que son consecuencia del proceso de calcificación en el organismo y de un desequilibrio en el remodelado óseo.

Varios compuestos con fósforo en su estructura (pirofosfato, bifosfonatos, inositol fosfatos, hexametafosfato...) se han descrito como inhibidores de la formación de cristales cálcicos. Dentro de esta amplia familia, algunos de los compuestos con enlaces C-O-P han demostrado que pueden inhibir varios tipos de calcificación, pero hasta la fecha no se ha podido demostrar que estas terapias sean útiles en presencia de insuficiencia renal, pues los estudios conocidos o bien han sido con función renal normal o bien, en caso de uremia, dichos compuestos no han demostrado eficacia.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores de la presente invención sorprendentemente han encontrado una forma de administración prolongada en individuos con fallo renal que permite restablecer la eficacia de compuestos de fórmula I, que de lo contrario no serían eficaces en individuos con uremia. Esta administración prolongada, es opuesta a una administración tipo bolus o infusión breve, y permite mantener o incluso restablecer unos niveles adecuados de estos compuestos en sangre durante un período adecuado de tiempo. De este modo se previenen, tratan, inhiben y/o mitigan o se evita la

progresión de enfermedades asociadas al daño renal, tanto en sus estadios iniciales como cuando la enfermedad está ya establecida.

Así pues, un aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

R4

R5

I

donde:

cada R1 a R12 independientemente representa H, -X, -OX, -NHX, -NX2, -SX, -OSO3HX, -OSO3X2 o un compuesto de fórmula II:

cada X independientemente representa H, C^aquil, C2-30alquenil, C2-30alquinil o Cy1, donde C^aquil C2-30alquenil y C2-30alquinil están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R14 y donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R15;

Cy1 representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde dicho heterociclo tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, donde dicho anillo se puede unir al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible y donde Cy1 está opcionalmente fusionado a de 1 a 4 anillos de 5 ó 6 miembros cada uno saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, carbocíclicos o heterocíclicos, y donde dicho heterociclo fusionado puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; cada R13 independientemente representa H, C1-30alquil, -NH2, -NHC1-30alquil o

N(Ci_3oalquil)2, donde cada Ci_3oalquil está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno, -OH, -CN y -NO2;. y cada R14 y R15 independientemente representan -OH, C1-30alcoxil, C1-30alquiltionil, C1-30aciloxil, fosfato, halógeno, trihaloC1-30alquil, ciano o azido,

con la condición de que al menos uno de R1 a R12 independientemente representa un compuesto de fórmula II,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada al fallo renal en un sujeto con fallo renal caracterizado porque dicho medicamento se administra en forma de liberación prolongada.

En otra realización la invención se refiere al uso definido anteriormente, donde: Preferiblemente, cada X... [Seguir leyendo]

1.- Uso de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

R4

R5

I

donde:

cada R1 a R12 independientemente representa H, -X, -OX, -NHX, -NX2, -SX, -OSO3HX, -OSO3X2 o un compuesto de fórmula II:

cada X independientemente representa H, C^aquil, C2-30alquenil, C2-30alquinil o Cy1, donde C^aquil C2-30alquenil y C2-30alquinil están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más R14 y donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o

más R15;

Cy1 representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde dicho heterociclo tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, donde dicho anillo se puede unir al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible y donde Cy1 está opcionalmente fusionado a de 1 a 4 anillos de 5 ó 6 miembros cada uno saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, carbocíclicos o heterocíclicos, y donde dicho heterociclo fusionado puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; cada R13 independientemente representa H, C1-30alquil, -NH2, -NHC1-30alquil o -N(C1-30alquil)2, donde cada C1-30alquil está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno, -OH, -CN y -NO2;. y

cada R14 y R15 independientemente representan -OH, Ci_3oalcoxil, Ci-3oalquiltionil, Ci_3oaciloxil, fosfato, halógeno, trihaloC1-30alquil, ciano o azido,

con la condición de que al menos uno de R1 a R12 independientemente representa un compuesto de fórmula II,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada al fallo renal en un sujeto que padece fallo renal caracterizado porque dicho medicamento se administra en forma de liberación prolongada.

2.- El uso según la reivindicación 1, donde:

cada X independientemente representa H, C^aquil o Cy1, donde C^aquil está opcionalmente sustituido por uno o más R14 y donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R15; y

cada R14 y R15 independientemente representan -OH, C1-30alcoxil, C1-30alquiltionil, C1-30aciloxil, fosfato, halógeno, trihaloC1-30alquil, ciano o azido.

3.- El uso según la reivindicación 1, donde: cada X representa H, C^aquil o Cy1.

4.- El uso según la reivindicación 1, donde: cada X representa H.

5.- El uso según la reivindicación 1, donde:

Al menos uno de los radicales R1, R3, R5, R7, R9 o R11 independientemente representan un compuesto de fórmula II:

donde cada R13 independientemente representa H, C1-30alquil, -NH2, -NHC1-30alquil o -N(C1-30alquil)2, donde cada C1-30alquil está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno, -OH, -CN y -NO2; y R2, R4, R6, R8, R10 y R12 independientemente representan H.

6.- El uso según la reivindicación 1, donde:

Ri, R3, R5, R7, R9 y R11 independientemente representan un compuesto de fórmula II:

,0

/ ^OR13 Ri30

II;

cada R13 independientemente representa H o C1-30alquil, donde cada C1-30alquil está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno, -OH,

-CN y -NO2; y

R2, R4, R6, Rs, R10 y R12 independientemente representan H.

7.- El uso de tratamiento según la reivindicación 1, donde:

R1, R3, R5, R7, Rg y R11 independientemente representan un compuesto de fórmula II:

.O

v/

/ ^OR13 R130

II;

cada R13 independientemente representa H o C1-3oalquil; y R2, R4, R6, Rs, R10 y R12 independientemente representan H.

8.- El uso de tratamiento según la reivindicación 1, donde:

R1, R3, R5, R7, Rg y R11 independientemente representan un compuesto de fórmula II:

.O

/ OR

R13O

II;

cada R13 independientemente representa H; y

R2, R4, R6, Rs, R10 y R12 independientemente representan H.

9.- El uso de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula general I como se ha descrito en las reivindicaciones 1 a 8 y otro principio activo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una

enfermedad asociada al fallo renal en un sujeto que padece fallo renal caracterizado porque dicho medicamento se administra en forma de liberación prolongada.

10.- El uso de una composición según la reivindicación 9, donde el principio activo se selecciona de la lista que comprende un calcimimético, vitamina, quelante de fosforo, tiosulfato, bifosfonato, pirofosfato, citrato, un diurético, antihipertensivo y anticolesterolémico.

11.- El uso de una preparación combinada que comprende al menos un compuesto de fórmula general I como se ha descrito en las reivindicaciones 1 a 8 y un compuesto seleccionado de la lista que comprende un calcimimético, vitamina B, vitamina D o vitamina K, quelante de fosforo, tiosulfato, bifosfonato, pirofosfato, citrato, un diurético, antihipertensivo y anticolesterolémico, por separado, simultáneo o secuencial, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada al fallo renal en un sujeto que padece fallo renal

12.- El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde las enfermedades asociada al daño renal son enfermedades relacionadas con desordenes del calcio.

13.- El uso según la reivindicación anterior, donde las enfermedades relacionadas con desordenes del calcio se seleccionan de la lista que comprende litiasis renal, calcificación cardiovascular, enfermedad cardiovascular, osteoporosis, cáncer de hueso, podagra, tendinitis calcificante, calcinosis cutis, artritis reumatoide, enfermedad mineral del hueso, osteomalacia, hueso adinámico, calcifilaxis y enfermedades cardiovasculares.

14-.- El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el medicamento se encuentra en una forma adecuada para su administración, parenteral, tópica o enteral.