Un sistema para entregar agentes terapéuticos a células vivas y núcleos de células.

Un compuesto representado por la estructura del compuesto 38: **Fórmula**

Un sistema para entregar agentes terapéuticos a células vivas y núcleos de células Campo de la invención La presente invención se refiere a un sistema de entrega para entregar agentes terapéuticos a células vivas, y más particularmente, a restos químicos que son diseñados para ser capaces de acceder a y/o penetrar células u otras 5 dianas de interés, y capaces además de unirse a agentes terapéuticos a ser entregados a estas células, y a sistemas de entrega que contienen los mismos.

Antecedentes de la invención Uno de los objetivos que suponen mayor desafío es entregar materiales genéticos a células de manera segura. La identificación de genes defectivos responsables de estados de enfermedad, bien mediante un control defectivo de la 10 expresión de genes, que conduce a sobreproducción o infraproducción de proteínas clave, o bien mediante la producción de proteínas defectivas, ofrece nuevas posibilidades para el tratamiento de enfermedades. Controlando el defecto a nivel genético, se podría tratar potencialmente con eficacia un abanico de enfermedades, en lugar de tratar meramente los síntomas de estas enfermedades.

El uso de material genético para entregar genes para fines terapéuticos ha sido practicado durante muchos años. 15

La generación de productos génicos terapéuticos (tales como polipéptidos, proteínas, mARN y ARNi) mediante expresión de ADN codificador de productos génicos terapéuticos en células transformadas ha atraído amplia atención como método para tratar diversas enfermedades de mamíferos y potenciar la producción de proteínas específicas u otros productos celulares. Esta prometedora tecnología, denominada a menudo terapia génica (Cr y stal et al., Science 1995, 270, 404) , se lleva a cabo generalmente introduciendo material genético exógeno en células de 20 un paciente mamífero. Las células transformadas se pueden conseguir bien por transformación directa de células diana dentro del sujeto mamífero (terapia génica in vivo) o bien transformación de células in vitro e implantación posterior de las células transformadas en el sujeto mamífero (terapia génica ex vivo) (para revisiones, véase Chang et al. 1994 Gastroenterol. 106:1076-84;) . El material genético introducido puede ser diseñado para sustituir un gen anormal (defectivo) del paciente mamífero ("terapia de sustitución de genes") , o puede ser diseñado para la 25 expresión de la proteína codificada u otro producto terapéutico sin sustitución de ningún gen defectivo ("aumento de genes") . Debido a que muchos trastornos médicos congénitos y adquiridos resultan de una producción inadecuada de diversos productos génicos, la terapia génica proporciona medios para tratar estas enfermedades mediante expresión transiente o bien estable de ácido nucleico exógeno que codifica el producto terapéutico. Aunque la motivación inicial para la terapia génica era el tratamiento de trastornos genéticos, está llegando a ser cada vez más 30 evidente que la terapia génica será útil para el tratamiento de un abanico más amplio de enfermedades adquiridas, tales como cáncer, trastornos infecciosos (tales como SIDA) , enfermedad del corazón, artritis, y trastornos neurodegenerativos tales como enfermedades de Parkinson y de Alzheimer.

El ADN es inherentemente un material inestable en un entorno biológico activo, donde se encuentran muchas enzimas específicas capaces de degradar y metabolizar ADN (Ledoux et al., Prog. Nucl. Acid. Res., 1965, 4, 231) . 35 Además, existe en el cuerpo protección natural contra ADN ajeno. Así, las estrategias de terapia génica, terapia de oligonucleótidos antisentido y vacunación de genes descritas anteriormente requieren que el ADN y análogos del ADN sobrevivan en tal entorno biológico hostil, y además, que el ADN y análogos del ADN penetren las barreras biológicas, sean absorbidos en las células y sean entregados al compartimento subcelular correcto para ejercer sus efectos terapéuticos. Aunque algo de ADN es absorbido naturalmente en las células, la cantidad absorbida es 40 típicamente pequeña e inconsistente, y la expresión del ADN añadido es por lo tanto escasa e impredecible.

Se han propuesto varias estrategias para conseguir la entrega de ADN a células vivas. Estas incluyen el uso de liposomas (Fraley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1979, 76, 3348) , lípidos catiónicos (Felgner et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1987, 84, 7413) , y el uso de polímeros catiónicos, o policationes, tales como polilisina y poliornitina como agentes de entrega de ADN (Farber et al., Biochim. Biophys: Acta, 1975, 390, 298 y Wagner et al., Proc. Natl. 45 Acad. Sci. USA, 1990, 87, 3410) .

Las estrategias terapéuticas que implican la intervención a nivel génico están ampliamente reconocidas como tecnologías prometedoras, estos métodos están limitados por la ausencia de un método eficaz y fiable para entregar ADN y ARN.

Hay por tanto una necesidad ampliamente reconocida de, y sería sumamente ventajoso tener, un nuevo sistema de 50 entrega para entregar agentes terapéuticos tales como moléculas de ADN y ARN a células vivas, que venciera las presentes limitaciones asociadas con la terapia génica.

El documento US 2006/0160763 describe sistemas para entregar agentes terapéuticos a células vivas.

Compendio de la invención 1. Un compuesto representado por la estructura del compuesto 38:

2. Uso de los compuestos:

en la preparación del compuesto de la reivindicación 1.

3. Un conjugado representado por la estructura del compuesto 44:

en donde G es un grupo guanidina.

La presente descripción aborda con éxito las deficiencias de las configuraciones conocidas actualmente, 10 proporcionando restos químicos que se caracterizan por su capacidad de penetrar células y/o membranas de núcleos, y/o como restos capaces de acceder a una diana, y conjugados de tales restos químicos y agentes biológicamente activos, que se pueden usar beneficiosamente para una entrega eficaz de tales agentes a dianas corporales tales como células vivas y/o núcleos de células.

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. 5

Breve descripción de los dibujos El tema contemplado como la invención está particularmente señalado y claramente reivindicado en la parte concluyente de la memoria descriptiva. La invención, sin embargo, tanto en cuanto a la organización como al método de operación, junto con objetos, rasgos y ventajas de la misma, puede ser entendida mejor por referencia a la siguiente descripción detallada cuando se lea con los dibujos acompañantes, en los que: 10

La Fig. 1 representa un esquema de síntesis.

La Fig. 2 representa un esquema de síntesis para la preparación del compuesto del Compuesto 44.

Se apreciará que por simplicidad y claridad de ilustración, los elementos mostrados en las figuras no han sido dibujados necesariamente a escala. Por ejemplo, las dimensiones de algunos de los elementos pueden estar exageradas en relación a otros elementos por claridad. Además, donde se considere apropiado, los números de 15 referencia pueden estar repetidos entre las figuras para indicar elementos correspondientes o análogos.

Descripción detallada de la presente invención En la siguiente descripción detallada, se exponen numerosos detalles específicos con el fin de proporcionar un entendimiento completo de la invención. Sin embargo, los expertos en la técnica entenderán que la presente invención puede ser practicada sin estos detalles específicos. En otros casos, métodos, procedimientos y 20 componentes bien conocidos no se han descrito en detalle para no complicar la presente invención.

Antes de explicar al menos una realización de la invención en detalle, es de entender que la invención no se limita en su aplicación a los detalles expuestos en la siguiente descripción o ilustrados por los Ejemplos. También, es de entender que la fraseología y terminología empleada en la presente memoria es para un fin descriptivo, y no debe ser contemplada como limitante. 25

Se describe una clase de compuestos oligoméricos diseñados para formar conjugados con sustancias biológicamente activas y entregar estas sustancias a la diana deseada. La presente descripción es por tanto de conjugados adicionales de restos biológicos y tales compuestos oligoméricos, de composiciones farmacéuticas que contienen los conjugados, y de usos de estos conjugados para entregar las sustancias biológicamente activas a una diana deseada, y por tanto para tratar... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la estructura del compuesto 38:

2. Uso de los compuestos:

en la preparación del compuesto de la reivindicación 1.

3. Un conjugado representado por la estructura del compuesto 44:

en donde G es un grupo guanidina.