Tubos de colágeno.

Tubo de colágeno destinado a ser utilizado para la regeneración de un nervio,

caracterizado porque comprende una pared constituida por una sucesión de láminas de colágeno continuas, cilíndricas, esencialmente circulares y coaxiales.

Tubos de colágeno

La presente invención se refiere a tubos, haces de tubos y asociaciones de tubos y haces, compuestos por colágeno, destinados a ser utilizados en biología y medicina como soporte de crecimiento y/o de diferenciación de estructuras celulares y, en particular, en cirugía para favorecer el recrecimiento de nervios seccionados.

La invención se refiere igualmente a un procedimiento de fabricación de láminas de colágeno continuas, cilindricas y coaxiales, cuya sucesión constituye las paredes de dichos tubos.

Se desarrollaron varias técnicas para reparar las lesiones nerviosas y, en particular, los nervios seccionados. Una técnica corriente consiste en colocar quirúrgicamente un tubo que enlace los dos extremos del nervio seccionado para guiar el recrecimiento de la parte proximal al nervio hacia la parte distal con el fin de permitir su unión.

Para crear un tubo destinado a favorecer el recrecimiento nervioso se han ensayado numerosos polímeros como, por ejemplo las siliconas, el ácido poliglicólico o los polímeros del ácido láctico, pero ninguno de estos compuestos responde a las complejas exigencias del recrecimiento de un nervio. En particular, es preferible que el tubo esté compuesto por un material reabsorbible.

Los médicos definieron los criterios a los cuales deben responder los tubos para permitir un recrecimiento óptimo de los nervios seccionados, en particular:

Los tubos deben estar constituidos por un material biocompatible y reabsorbible después de un tiempo necesario para la colocación y el desarrollo de los procesos de crecimiento y de maduración de los axones.

Los tubos deben presentar una resistencia mecánica suficiente para oponerse a las presiones externas, pero ser bastante flexibles para no entrar en conflictos con el nervio.

El interior y el exterior del tubo deben ser lisos para no dañar los tejidos circundantes, ni los extremos del

nervio.

La pared del tubo debe tener una porosidad baja, que permita únicamente la circulación de los factores tróficos pero no la de las células.

Los tubos deben poder ser esterilizados.

El colágeno es un material que se adapta particularmente bien para los implantes quirúrgicos; presenta propiedades fisicoquímicas y biológicas variadas que hacen de él un material de primera selección para la confección de tubos que responden a las características listadas anteriormente El colágeno es biocompatible y reabsorbible. Es posible modular finamente su velocidad de reabsorción, así como asociarle factores que favorezcan el recrecimiento nervioso. Además, presenta una débil antigenicidad, un papel en el desarrollo y la diferenciación celulares, así como un fuerte poder hemostático.

Las moléculas de colágeno son proteínas animales situadas en la matriz extracelular que poseen en su estructura uno o varios dominios en triple hélice. La triple hélice se obtiene por asociación de tres cadenas alfa, compuestas cada una por 15 aminoácidos. En el extremo de las cadenas, zonas no helicoidales de unos cuarenta aminoácidos, los telopéptidos permiten la asociación de las moléculas de colágeno entre sí. Esta disposición ordenada de las macromoléculas entre sí permite la formación de fibras.

El colágeno se extrae de los tejidos fuente por procedimientos bien conocidos por el experto en la materia. Existen colágenos de varios tipos y de diferentes niveles de estructuración.

El colágeno se denomina nativo cuando el conjunto de la estructura que adopta en los tejidos (triple hélice y telopéptidos) se conserva en la extracción.

El colágeno se puede escindir de forma enzimática o química a nivel de los telopéptidos: el colágeno se denomina entonces atelocolágeno.

Cuando las tres cadenas alfa de la triple hélice son separadas por desnaturalización (calentamiento, por ejemplo), el colágeno se denomina desnaturalizado.

Se han detectado diferentes tipos de colágeno y algunos fueron aislados y producidos industrialmente, esencialmente el tipo I, II y el tipo IV.

Según el tipo de colágeno utilizado, las técnicas de preparación de la solución de colágeno y la fabricación del tubo, se obtendrán productos que presentan características físicas, fisicoquímicas y metabólicas diferentes.

Numerosos documentos describen tubos de colágeno destinados a favorecer y guiar el recrecimiento de un nervio.

La patente EP 156 74 (EE.UU 4,814,12) describe un procedimiento de fabricación de tubos de colágeno que pueden ser utilizados en el sector de las prótesis vasculares y de las suturas nerviosas. Estos tubos están constituidos por una sola capa de colágeno.

Las patentes de EE.UU 4,963,146 y EE.UU 5,26,381 describen un tubo para la regeneración de nervios seccionados, constituido por al menos dos capas de colágeno I, que presentan diferentes permeabilidades, de las cuales una capa exterior porosa.

La patente de EE.UU 6,9,117 reivindica un tubo que permite regenerar una porción que falta de nervio. La membrana de este tubo está recubierta por dos capas interior y exterior, compuestas por gelatina o por colágeno. Este tubo favorece la infiltración de los capilares sanguíneos. El tubo está relleno de un cuerpo de colágeno que comprende cavidades, rellenas ellas mismas de un gel-matriz compuesto por colágeno, laminina, proteoglicanos y factores de crecimiento.

La patente de EE.UU 6,716,225 (solicitud de patente WO 23/11149) describe una matriz tubular compuesta por colágeno. La matriz tiene un diámetro interior comprendido entre ,1 y 1 mm. La pared exterior de esta matriz se caracteriza por su rugosidad.-

La patente de EE.UU 6,953,482 describe un instrumento utilizado para favorecer la regeneración nerviosa, compuesto por un soporte en forma de tubo, de una matriz en forma de esponja que rellena el tubo y de una estructura tubular constituida por fibras de colágeno que permite guiar el recrecimiento del nervio.

La solicitud de patente de EE.UU 24/17664 describe un tubo destinado a ser utilizado en la regeneración neuronal, compuesto por una pared externa reabsorbióle, lisa y no porosa. Esta pared está compuesta por una única lámina de colágeno plegada sobre si misma, estando soldados o pegados los dos extremos. El tubo puede estar relleno de una matriz de colágeno.

El documento de EE.UU 3,562,82 describe una sucesión de capas de mucosas pegadas las unas a las otras mediante una cola de colágeno fibroso. Las capas son una mezcla compuesta no homogénea.

La invención descrita en el documento WO82/3764 está constituida por una pluralidad de capas que contienen colágeno en asociación con células vivas responsables del acoplamiento molecular al colágeno.

El documento EP 943345 describe una sucesión de capas de colágeno no tejidas, formadas aleatoriamente en el momento de la congelación y de la deshldrataclón en vacío.

El documento de EE.UU 5.27.75 describe una sucesión de capas constituidas por una mezcla de espuma de poliuretano al cual se ha añadido colágeno en el momento de la reticulación del poliuretano.

Los tubos descritos en los documentos del estado de la técnica presentan diversos inconvenientes.

Si la porosidad de la membrana externa del tubo es demasiado grande, células tales como los fibroblastos pueden penetrar en el Interior del tubo según un fenómeno de Invasión cicatricial. Esta invasión es nefasta para el recrecimiento del nervio.

Si los tubos presentan una pared rugosa, ésta puede lesionar los tejidos circundantes. Incluso la presencia de zonas de soldadura o pegado sobre la membrana externa es un Inconveniente, puesto que estas asperezas son irritantes.

De manera general, la presencia de matriz en los tubos no permite guiar eficazmente el nervio en recrecimiento.

Por último, por el hecho de su modo de preparación, estos tubos son en la mayoría de los casos muy costosos.

Por lo tanto, la presente invención propone un nuevo tipo de tubo de colágeno, destinado a ser utilizado para la regeneración de un nervio, en el cual se Inserta un haz de túbulos, soldados entre sí, que permiten guiar individualmente la progresión de los haces de axones, componentes del nervio. Cada tubo y túbulo está constituido por una sucesión de láminas de colágeno continuas, cilindricas y coaxiales, y que presentan preferentemente la misma porosidad.

Descripción de la invención

La presente Invención se refiere a un tubo de colágeno para la regeneración de un nervio, caracterizado porque comprende una pared constituida por una sucesión de láminas de colágeno continuas, cilindricas, circulares y coaxiales.

Por lámina continua se entiende que la lámina es... [Seguir leyendo]

1. Tubo de colágeno destinado a ser utilizado para la regeneración de un nervio, caracterizado porque comprende una pared constituida por una sucesión de láminas de colágeno continuas, cilindricas, esencialmente circulares y coaxiales.

2. Tubo según la reivindicación 1, caracterizado porque cada lámina que constituye la pared tiene un espesor comprendido entre ,5 y 4 pm.

3. Tubo según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la pared está constituida por un ensamblaje de al menos 5 láminas.

4. Tubo según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la pared está constituida por un ensamblaje que comprende entre 5 y 3 láminas, de preferencia de 1 a 15 láminas.

5. Tubo según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las láminas que constituyen la pared comprenden colágeno I, colágeno II o una mezcla de los dos.

6. Tubo según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las láminas que constituyen la pared interior de la pared comprenden colágeno IV.

7. Tubo según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el colágeno es atelocolágeno.

8. Tubo según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el colágeno está reticulado.

9. Tubo según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el diámetro interior del tubo está comprendido entre 5 pm y 1 mm.

1. Haz de tubos de colágeno, caracterizado porque comprende al menos dos tubos según una de las reivindicaciones 1 a 9, alineados en paralelo y soldados los unos a los otros.

11. Haz según la reivindicación 1, caracterizado porque los tubos son túbulos cuyo diámetro interior está comprendido entre 5 y 2 pm.

12. Haz según una de las reivindicaciones 1 ó 11, caracterizado porque la soldadura de los tubos se realiza por fusión parcial de las membranas externas de dichos tubos.

13. Haz según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque está recubierto por una vaina compuesta

por colágeno.

14. Asociación de tubos de colágeno, caracterizada porque comprende un tubo según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el cual se inserta longitudinalmente al menos un haz de tubos según una de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Asociación según la reivindicación 14, caracterizada porque la longitud del tubo está comprendida entre 5 mm y 1 cm.

16. Asociación según la reivindicación 15, caracterizada porque la longitud del tubo es superior a la longitud del haz de tubos.

17. Procedimiento de fabricación de un tubo de colágeno según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el colágeno se disuelve en un disolvente apropiado, la solución obtenida se deposita sobre un soporte de forma cilindrica, después se seca en un flujo de aire, repitiéndose esta dos etapas para obtener una sucesión de láminas de colágeno.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque el disolvente contiene metanol.

19. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque el disolvente es una mezcla de metanol y agua.

2. Procedimiento según una de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque comprende una etapa de reticulación del colágeno antes de retirar el soporte.

21. Tubo según una de las reivindicaciones 1 a 9, o haz de tubos según una de las reivindicaciones 1 a 13, o asociación de tubos según una de las reivindicaciones 14 a 16, para su utilización en cirugía.

22. Utilización de un tubo según una de las reivindicaciones 1 a 9, o de un haz de tubos según una de las reivindicaciones 1 a 13, o de una asociación de tubos según una de las reivindicaciones 14 a 16, para la preparación de un dispositivo quirúrgico para favorecer y guiar el recrecimiento de un nervio seccionado.