Terapia con células alogénicas para el tratamiento de una infección oportunista.

Una composición que comprende células alogénicas para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido,

células alogénicas que comprenden células Th1 activadas capaces de proliferación y que provocan una respuesta inmune por las células inmunes del huésped contra el patógeno infeccioso, y las células inmunes del huésped rechazan las células alogénicas.

Terapia con células alogénicas para el tratamiento de una infección oportunista Campo de la invención Esta invención se refiere al uso de infusiones de células alogénicas para tratar una enfermedad. Más particularmente, la invención se refiere a una terapia con células alogénicas para la estimulación de la inmunidad celular en huéspedes inmunocomprometidos.

Antecedentes El sistema inmune humano es capaz de proteger a los individuos de una infección por una diversidad de patógenos bacterianos, protozoarios, fúngicos y víricos. Sin embargo, cuando el sistema inmune está debilitado por la edad o una enfermedad (por ejemplo, una infección por el VIH) o por una medicación (corticosteroides, quimioterapia) o por tratamientos para prevenir el rechazo en pacientes con trasplante de órgano o de médula ósea, estos patógenos que normalmente no causan una enfermedad clínica pueden causar infecciones. Los patógenos oportunistas comunes son hongos, Mycobacterium avium cellulare, virus, particularmente una infección por citomegalovirus (CMV) , y Pneumocystis carinii. Los pacientes con una infección por VIH y los sometidos a trasplantes de órganos y médula ósea son particularmente vulnerables por infecciones oportunistas.

El individuo inmunosuprimido es vulnerable por organismos tanto endógenos como externos. Las infecciones oportunistas pueden ser el resultado de la adquisición exógena de un patógeno particularmente virulento (por ejemplo, meningitis meningocócica o neumonía neumocócica) , la reactivación de un organismo endógeno latente [por ejemplo, virus herpes simplex (HSV; del inglés, herpes simplex virus) , virus herpes zóster (HZV; del inglés, herpes zoster virus) o zóster, o tuberculosis], y la invasión endógena de unos organismos normalmente comensales

o saprofitos (por ejemplo, bacterias, virus, hongos o protozoos/parásitos) . El tipo exacto de infección oportunista que tiene lugar depende del tipo y el grado de la alteración inmunológica, si es un defecto celular, humoral o fagocítico o un defecto combinado, y de los organismos presentes en los entornos interno y externo.

Las infecciones oportunistas son a menudo letales a pesar del tratamiento con medicaciones antivíricas, antifúngicas

o antibióticas. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar métodos para fortalecer el sistema inmune de los individuos inmunocomprometidos, tanto para tratar como para prevenir una infección oportunista.

Sumario de la invención La presente invención comprende un método para estimular el sistema inmune en pacientes inmunocomprometidos con objeto de tratar una infección oportunista. El método implica la infusión de células alogénicas deliberadamente incompatibles. Con objeto de evitar las complicaciones de la enfermedad del injerto contra el huésped, las células alogénicas pueden ser irradiadas antes de la infusión.

Descripción detallada de realizaciones ilustrativas El Aspergillus es un organismo oportunista prototípico. El Aspergillus es un hongo filamentoso, cosmopolita y ubicuo hallado en la naturaleza. Es comúnmente aislado del suelo, restos vegetales y el ambiente aéreo interior. La aspergilosis es un gran espectro de enfermedades causadas por miembros del género Aspergillus. Entre todos los hongos filamentosos, el Aspergillus es, en general, el más comúnmente aislado en infecciones invasivas. Es el segundo hongo más comúnmente recuperado en micosis oportunistas después de la Candida (Kwon-Chung, 1992) . El Aspergillus fumigatus es también la causa más común de aspergilosis invasiva (IA; del inglés, invasive aspergillosis) .

La IA es una infección fulminante y muy letal que es común en pacientes inmunocomprometidos (Bodey y Vartivarian, 1989; Denning, 1998) . La inmunosupresión es el principal factor que predispone al desarrollo de infecciones oportunistas (Ho y Yuen, 2000) . Es muy común la colonización del tracto respiratorio. La infección se inicia tras la inhalación de conidios (esporas fúngicas) por pacientes inmunocomprometidos. Los conidios son eficazmente eliminados de los pulmones en los individuos sanos, pero en pacientes inmunocomprometidos pueden germinar para formar hifas que invaden los tejidos circundantes, lo que da lugar a una neumonía grave y progresiva que se puede diseminar posteriormente a otros órganos. La manifestación clínica y la gravedad de la enfermedad dependen del estado inmunológico del paciente (Bennett, 1995) . Una resistencia disminuida del huésped a causa de factores tales como una enfermedad debilitante subyacente, una neutropenia asociada a quimioterapia, una alteración de la flora normal o una respuesta inflamatoria debida al uso de agentes antimicrobianos y esteroides, puede predisponer a los pacientes a sufrir una colonización, una enfermedad invasiva o ambas cosas (Morrison, Haake et al., 1993) .

La terapia para la IA se asocia con malos resultados, con un índice global de mortalidad de aproximadamente 60%

(Stevens, Kan et al., 2000) . La IA es un problema especialmente serio después de un trasplante de médula ósea (BMT; del inglés, bone marrow transplantation) a causa de la inmunosupresión inducida por esteroides y la neutropenia inducida por quimioterapia (Peterson, McGlave et al., 1983; Meyers, 1990) .

Los agentes antifúngicos aprobados para el tratamiento de la IA presentan índices de respuesta clínicos que varían de 33% a 52% (Patterson, 2002) . Las terapias actuales para la IA incluyen: voriconazol (Herbrecht, Denning et al., 2002) ; anfotericina B, que causa nefrotoxicidad en el 80% de los pacientes (Wingard, Kubilis et al., 1999) ; anfotericina B liposómica, que es una formulación menos nefrotóxica (Walsh, Finberg et al., 1999) pero puede ser hepatotóxica y es muy cara; itraconazol, que presenta interacciones con muchos fármacos (Caillot, 2003) ; extirpación quirúrgica de tejido infartado (Matt, Bernet et al., 2003) ; y caspofungina, recientemente aprobada por la "US Food and Drug Administration" como terapia de salvamento para pacientes con IA refractarios o intolerantes a otras terapias. Sin embargo, a pesar de una terapia antifúngica agresiva, el pronóstico para la IA en pacientes sometidos a BMT sigue siendo muy malo, con índices de mortalidad de 90% o más (Denning y Stevens, 1990; Denning, 1996) .

Puesto que los resultados de los tratamientos siguen siendo subóptimos para la IA, se requieren nuevas estrategias para terapia. Se piensa que los métodos que pueden estimular la inmunidad celular (Th1) son los más eficaces en el tratamiento de infecciones víricas y fúngicas oportunistas.

Inmunidad Th1/Th2

La inmunidad adaptativa se caracteriza como Th1 o Th2 dependiendo del tipo predominante de célula T CD4+ implicada en la respuesta. El balance de citocinas producidas por células Th1 y células Th2 es un factor clave que influye en el carácter de una respuesta inmune. La división funcional de los linfocitos CD4+ en los subconjuntos Th1 y Th2 se basa en su perfil de citocinas. Las células Th1 producen interferón gamma (IFN-γ) e interleucina 2 (IL-2) , pero no IL-4. Las células Th2 producen IL-4 e IL-10, pero no IFN-γ (Mosmann y Coffman, 1989; Romagnani, 1991) . Las citocinas producidas por estos dos subconjuntos son mutuamente inhibitorias y establecen una regulación cruzada recíproca. Las células Th1 inhiben la proliferación de células Th2, y las células Th2 inhiben la producción de citocinas por células Th1 (Fiorentino, Bond et al., 1989) . Esta regulación cruzada da lugar a una respuesta inmune polarizada Th1 o Th2 hacia patógenos que puede determinar la resistencia del huésped o la susceptibilidad a la infección. Las células Th1 se diferencian en presencia de la IL-12 (y son potenciadas por la IL-18) secretada por células dendríticas (DC; del inglés, dendritic cells) , mientras que las células Th2 se diferencian bajo la influencia de la IL-4 producida por células NKT, basófilos, eosinófilos y mastocitos. Una respuesta Th1 en una infección protozoaria, vírica o fúngica se asocia con resistencia, mientras que una respuesta Th2 a estos patógenos se asocia con enfermedad (Kawakami, 2003) .

Control natural de infecciones La activación de mecanismos inmunes tanto innatos como adaptativos es esencial para el control de una infección fúngica por el huésped. Los mecanismos efectores del sistema inmune innato son una defensa esencial frente a la IA (Roilides, Katsifa et al., 1998) . La resistencia a una infección requiere una actividad antifúngica innata intacta de las células fagocíticas pulmonares que actúan en un entorno citocínico rico en TNF-α e IL-12, así como la presencia de células T intersticiales que producen IL-2 e IFN-γ (Cenci, Mencacci et al., 1998) . Los macrófagos alveolares... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende células alogénicas para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido, células alogénicas que comprenden células Th1 activadas capaces de proliferación y que provocan una respuesta inmune por las células inmunes del huésped contra el patógeno infeccioso, y las células inmunes del huésped rechazan las células alogénicas.

2. La composición para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 1, en donde el patógeno infeccioso es un miembro del género Aspergillus.

3. La composición para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 1, en donde la infusión de las células alogénicas activadas da lugar a la producción de citocinas Th1 por el huésped; óptimamente, en donde las citocinas Th1 incluyen predominantemente IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-2, IL-12 o IL-18 o cualquier combinación de las mismas.

4. La composición para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 1, en donde la infusión de células alogénicas da lugar a la maduración de células dendríticas del huésped para producir IL-12.

5. La composición para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 1, en donde la respuesta inmune da lugar a la expresión del marcador superficial CD40L en células T del huésped.

6. La composición para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 1, en donde la respuesta inmune es la activación de células Th1; opcionalmente, en donde la activación de células Th1 es el resultado de una producción de citocinas Th1; opcionalmente, en donde la respuesta inmune da lugar a células de memoria Th1 específicas para aloantígenos de la composición.

7. La composición para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 1, en donde la respuesta inmune da lugar a la activación de células NK y células T del huésped.

8. La composición para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 1, en donde las células alogénicas son linfocitos Th1.

9. Una infusión alogénica que comprende células Th1 activadas capaces de proliferación para uso en la activación de células asesinas naturales del huésped y células dendríticas del huésped en un huésped inmunocomprometido, que da lugar a la producción de citocinas Th1 por las células inmunes del huésped.

10. La infusión alogénica para uso en la activación de células asesinas naturales del huésped y células dendríticas del huésped en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 9, en donde la infusión alogénica da lugar a la activación de células T del huésped que dan lugar a la expresión del marcador superficial CD40L.

11. La infusión alogénica para uso en la activación de células asesinas naturales del huésped y células dendríticas del huésped en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 9, en donde la infusión alogénica da lugar al desarrollo de una reserva de células de memoria Th1 en el huésped.

12. La infusión alogénica para uso en la activación de células asesinas naturales del huésped y células dendríticas del huésped en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 11, en donde las células de memoria Th1 del huésped expresan receptores CCR5, CCR2 o CCR3 de quimiocinas o cualquier combinación de los mismos.

13. Células alogénicas incompatibles para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido, células alogénicas incompatibles que comprenden células Th1 activadas capaces de proliferar y provocar una respuesta inmune por las células inmunes del huésped contra el patógeno infeccioso, y las células inmunes del huésped rechazan las células alogénicas.

14. Las células alogénicas incompatibles para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 13, en donde el patógeno infeccioso es un miembro del género Aspergillus.

15. Las células alogénicas incompatibles para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 13, en donde las células alogénicas son linfocitos Th1.

16. Las células alogénicas incompatibles para uso en el tratamiento de una infección por patógenos oportunistas en

un huésped inmunocomprometido según la Reivindicación 13, en donde la respuesta inmune por parte del huésped es la activación de células Th1 del huésped; opcionalmente, en donde la activación de células Th1 del huésped es el resultado de una producción de citocinas Th1; opcionalmente, en donde la respuesta inmune da lugar a células de memoria Th1 específicas para aloantígenos de la composición.