Tejidos y fibras médicas de polihidroxialcanoato.

Una fibra que comprende un polímero de poli-4-hidroxibutirato en donde la fibra tiene una resistencia a la tracción mayor de 126 MPa.

Tejidos y fibras médicas de polihidroxialcanoato Antecedentes de la invención La presente invención se refiere, en general, a dispositivos médicos basados en tejidos y fibras derivados de poli-4hidroxi-butirato y sus copolímeros.

El poli-4-hidroxibutirato (disponible en Tepha, Inc., Cambridge, MA como PHA4400) es un termoplástico flexible y fuerte que se produce mediante un proceso de fermentación (véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.548.569 de Williams et al.) . A pesar de su ruta biosintética, la estructura del poliéster es relativamente sencilla (Figura 1) . El polímero pertenece a una clase más grande de materiales denominados polihidroxialcanoatos (PHA) que se producen por numerosos microorganismos Steinbüchel, A. Polyhydroxyalkanoic acids, Biomaterials, 123-213 (1991) ; Steinbüchel A., et al. Diversity of Bacterial Polyhydroxyalkanoic Acids, FEMS Microbial. Lett. 128:219-228 (1995) ; y Doi, Y. Microbial Polyesters (1990) . En la naturaleza estos poliésteres se producen como gránulos de almacenamiento dentro de las células y sirven para regular el metabolismo de la energía. También son de interés comercial debido a sus propiedades termoplásticas y relativa facilidad de producción. Actualmente se conocen diversas rutas biosintéticas para producir poli-4-hidroxibutirato, como se muestra en la Figura 2. La síntesis química de poli-4-hidroxibutirato se ha intentado, pero ha sido imposible producir el polímero con un peso molecular suficientemente alto necesario para la mayoría de aplicaciones Hori, Y., et al. Chemical Synthesis of High Molecular Weight poly (3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate, Polymer 36: 4703-4705 (1995) .

Tepha, Inc. (Cambridge, MA) produce PHA4400 y copolímeros relacionados para uso médico y ha presentado un Archivo Maestro de Dispositivo con la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) para PHA4400. Los copolímeros relacionados incluyen poli-4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o ácido glicólico (U.S.S.N. 60/379, 583 de Martin y Skraly, Patente de Estados Unidos Nº 6.316.262 de Huisman et al., y Patente de Estados Unidos Nº 6.323.010 de Skraly et al.) . Tepha también ha presentado un Archivo Maestro de Dispositivo con la FDA de Estados Unidos para copolímeros que contienen 3-hidroxibutirato y 4-hidroxibutirato. Los métodos para controlar el peso molecular de los polímeros de PHA se ha desvelado en la Patente de Estados Unidos Nº 5.811.272 de Snell et al., y los métodos para purificar polímeros de PHA para uso médico se han desvelado en la Patente de Estados Unidos Nº 6.245.537 de Williams et al. Los PHA con tasas de degradación in vivo de menos de un año se han desvelado en la Patente de Estados Unidos Nº 6.548.569 de Williams et al. y PCT WO 99/32536 de Martin et al. El uso de PHA como estructuras de andamiaje modificadas técnicamente de tejidos también se ha desvelado en la Patente de Estados Unidos Nº 6.514.515 de Williams y otras aplicaciones de los PHA se han revisado en Williams, S. F., et al. Applications of PHAs in Medicine and Pharmacy, in Biopolymers, Polyesters, III Vol. 4: 91-127 (2002) .

El documento EP 1 266 984 describe un proceso para producir fibras biodegradables que comprende extruir un polímero termoplástico desde un extrusora de estado fundido, enfriar después rápidamente las mismas hasta el punto de transición vítrea del polímero inmediatamente después de la extrusión, produciendo de esta manera poliésteres, preferentemente P (3HB-CO-3HH) , con una estabilidad de hilado mejorada. Se dice que estas fibras son útiles en los campos de la agricultura, ingeniería civil e industria pesquera.

El documento US 6.548.569 describe dispositivos formados a partir de polihidroxialcanoatos biocompatibles con tasas de degradación de menos de un año en condiciones fisiológicas. Estos dispositivos pueden ser útiles en el campo de la medicina.

En la práctica de la cirugía existe actualmente una necesidad de fibras absorbibles y mallas quirúrgicas con rendimiento mejorado. Por ejemplo, hay actualmente necesidad de una fibra monofilamentosa absorbible con una retención de resistencia prolongada que puede usarse como un material de sutura. Tal producto sería potencialmente útil en el tratamiento de pacientes con diabetes, obesidad, deficiencias nutricionales, sistemas inmunes comprometidos u otras afecciones tales como cánceres o infección que comprometan la curación de heridas.

Existe también una necesidad de mallas quirúrgicas mejoradas. Por ejemplo, una malla para hernia absorbible con una retención de resistencia prolongada podría tener muchas ventajas sobre las mallas sintéticas no absorbibles usadas actualmente en operaciones de hernia (Klinge, U., et al., Functional Assessment and Tissue Response of Short-and Long-term Absorbable Surgical Meshes, Biomaterials 22: 1415-1424 (2001) . Los implantes a largo plazo de estas mallas no absorbibles no se consideran ideales por que puede conducir a complicaciones tales como adhesiones (formación de fístula) , dolor y restricción de las capacidades físicas (Klinge et al., 2001) . Si se implanta en sitios quirúrgicos que están contaminados o que tienen el potencial de contaminarse, será necesario retirar un 5090 % de estos implantes no absorbibles (Dayton et al. 1986) . Estos implantes tampoco son ideales para su uso en pacientes pediátricos donde podrían impedir el crecimiento (Klinge et al., 2001) . Hasta la fecha, se ha encontrado que el uso de mallas quirúrgicas sintéticas absorbibles en reparación de hernia da como resultado casi invariablemente grandes hernias incisionales que requieren operaciones de revisión debido a la retención de

resistencia relativamente corta de estos materiales (Klinge et al., 2001) . Sin embargo, se cree que una malla para hernia absorbible con una retención de resistencia prolongada podría resolver este problema, proporcionando un cierre mecánicamente estable, reduciría la frecuencia de adhesiones y riesgos de infección, y sería adecuada para su uso en pacientes pediátricos.

Además de la necesidad de mallas mejoradas para reparación de hernia, también existe la necesidad de mallas y parches mejorados para otros procedimientos. En la reparación pericárdica existe una necesidad de un material quirúrgico que evitará las adhesiones entre el esternón y el corazón después de la cirugía a corazón abierto. Hay también necesidades similares para evitar las adhesiones en procedimientos espinales y ginecológicos que podrían abordarse con mallas y parches quirúrgicos mejorados.

Los parches de biomaterial derivados de tejido animal y humano actualmente se usan ampliamenbte en cirugía cosmética, cirugía cardiovascular, cirugía general (incluyendo reparación de hernias) y en procedimientos urológicos y ginecológicos para el tratamiento de afecciones que incluyen prolapso vaginal e incontinencia urinaria. Sin embargo, se informa que hay una preocupación creciente sobre el uso de biomateriales derivados de animales y seres humanos debido a los riesgos asociados con la transmisión de enfermedades. Las mallas y parches absorbibles sintéticos que pueden ofrecer mayores riesgos de transmisión de enfermedad están actualmente limitados, pueden ser inflamatorios y no proporcionan una retención de resistencia prolongada. De esta manera, actualmente existe una necesidad de desarrollar nuevas mallas absorbibles para estos procedimientos también. Idealmente, estos productos deberían tener una retención de resistencia prolongada, inducir una respuesta inflamatoria mínima que resuelva y proporcione un refuerzo o cierre mecánicamente estable, ofrezcan propiedades anti-adhesión (cuando sea necesario) , y minimicen los riesgos de transmisión de enfermedades después de la absorción de fibras en una estructura de tejido natural sano.

Hay necesidad también de desarrollar fibras absorbibles con una retención de resistencia prolongada que podrían usarse como materiales de sutura o en mallas quirúrgicas. Estas últimas, al ofrecer estabilidad mecánica a largo plazo, podría usarse también en otros procedimientos tales como reconstrucción del suelo pélvico, suspensión uretral (para evitar la incontinencia por estrés usando la malla como una eslinga) , reparación pericárdica, parches cardiovasculares, soporte cardiaco (como un calcetín que se ajusta sobre el corazón para proporcionar refuerzo) , rescate de órganos, elevación del intestino delgado durante la radiación del colon en pacientes con cáncer colorrectal, dispositivos de retención para injertos óseos o de cartílago, regeneración guiada de tejidos, injerto vascular, sustitución dural, reparación guiada de nervios, así como procedimientos que necesitan membranas antiadhesión y estructuras de andamiaje... [Seguir leyendo]

1. Una fibra que comprende un polímero de poli-4-hidroxibutirato en donde la fibra tiene una resistencia a la tracción mayor de 126 MPa.

2. La fibra de la reivindicación 1, en la que el peso molecular promedio en peso de la fibra disminuye menos del 80 % después del implante durante 6 meses.

3. La fibra de la reivindicación 1, en la que el peso molecular promedio en peso de la fibra disminuye menos del 75 % después del implante durante 2 semanas.

4. La fibra de la reivindicación 1, en la que la resistencia a la tracción de la fibra disminuye menos del 80 % después del implante durante 6 meses.

5. La fibra de la reivindicación 1, en la que la resistencia a la tracción de la fibra disminuye menos del 75 % después del implante durante 2 semanas.

6. La fibra de la reivindicación 1, en la que el alargamiento a rotura está por encima del 20 %.

7. La fibra de la reivindicación 1, en la que el polímero es un copolímero que contiene 4-hidroxibutirato y uno o más comonómeros.

8. La fibra de la reivindicación 7, en la que el comonómero es glicolato.

9. La fibra de la reivindicación 7, en la que el comonómero es 3-hidroxibutirato.

10. La fibra de la reivindicación 1, en donde la fibra es un monofilamento, un multifilamento o una estructura trenzada.

11. La fibra de la reivindicación 1, en donde las fibras del polímero se han orientado.

12. Un dispositivo que comprende una o más de las fibras de las reivindicaciones 1-11, en donde el dispositivo es un tejido médico, tubo, malla quirúrgica general, malla para hernia, parche pericárdico, parche anti-adhesión, parche cardiovascular, parche de regeneración guiada de tejidos, eslinga, sutura monofilamento, sutura multifilamento, trenza, ligamento, tendón, dispositivo de reparación de menisco, dispositivo de reparación de cartílago, guía para nervios, endoprótesis, injerto vascular o duramadre.

13. El dispositivo de la reivindicación 12, en donde el dispositivo es una malla tricotada, una malla tejida o una malla no tejida.

14. El dispositivo de la reivindicación 12, en el que el peso molecular promedio en peso de la fibra en el dispositivo disminuye menos del 80 % después del implante durante 6 meses.

15. El dispositivo de la reivindicación 12, en el que el peso molecular promedio en peso de la fibra en el dispositivo disminuye menos del 75 % después del implante durante 2 semanas.

16. El dispositivo de la reivindicación 12, en el que la resistencia a la tracción de la fibra en el dispositivo disminuye menos del 80 % después del implante durante 6 meses.

17. El dispositivo de la reivindicación 12, en el que la resistencia a la tracción de la fibra en el dispositivo disminuye menos del 50 % después del implante durante 2 semanas.

18. El dispositivo de la reivindicación 12, en el que la resistencia a la rotura del dispositivo es al menos 68, 95 kPa (10 psi) .

19. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en medicina.

20. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de un paciente que necesite reconstrucción del suelo pélvico, suspensión uretral para evitar la incontinencia por estrés, reparación de hernias, reparación pericárdica, parches cardiovasculares, soporte cardiaco, regeneración de miocardio, rescate de órganos, elevación del intestino delgado durante la radiación del colon en pacientes con cáncer colorrectal, procedimientos de injerto de hueso, cartílago y menisco, regeneración guiada de tejidos, injerto vascular, sustitución dural, reparación de nervios, prevención de adhesiones, reparación de ligamentos y tendones, mastopexia/reconstrucción de mama, injertos vasculares/fístulas, resección GI (incluyendo reparación TEF) , reconstrucción traqueal, cierre de defectos intracardiacos, soporte para paliar hernia de disco, reparación de vejiga urinaria o reparación de encefalocele/meningomielocele.

21. Un dispositivo que se forma combinando el dispositivo de la reivindicación 12 y/o la fibra de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 con un tejido autólogo, un tejido alogénico y/o un tejido xenogénico recolectados.

22. El dispositivo de la reivindicación 21, en el que los dispositivos de la reivindicación 11 y/o la fibra de las 5 reivindicaciones 1-10 refuerzan, soportan, fortalecen y/o rigidizan los tejidos autólogos, alogénicos y/o xenogénicos.

23. El dispositivo de la reivindicación 21, en el que los dispositivos de la reivindicación 11 y/o la fibra de las reivindicaciones 1-10 rigidizan el tejido para facilitar el implante.

24. El dispositivo de la reivindicación 21, en el que el tejido autólogo recogido, el tejido alogénico y/o el tejido xenogénico se seleccionan del grupo que consiste en injertos vasculares, válvulas cardiacas, pericardio, piel, intestino (incluyendo la submucosa del intestino delgado) , músculo, ligamento y tendón, cartílago y menisco, nervios, duramadre, fascias y órganos.

25. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 21 para su uso en medicina.

26. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 21 para su uso en el tratamiento de un paciente que necesite reparación de hernia, mastopexia/reconstrucción de mama, reparación del manguito de los rotadores, injerto vascular/fístulas, colgajos de tejidos, parcheado pericárdico en reparación intracardiaca, implantes de tejido en válvula cardiaca, interposición del intestino o parcheado de la duramadre.

27. Un método para producir las fibras de las reivindicaciones 1-11, en el que la fibra se hila y estira en línea para producir una fibra con una resistencia a la tracción mayor de 126 MPa.

28. Un método para producir un hilo multifilamento que comprende fibras de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el hilo se hila y se estira para producir un hilo con una tenacidad mayor de 0, 5 g/denier.

29. El método de la reivindicación 28, en el que el hilo tiene una tenacidad mayor de 1 g/denier. 30

30. El método de la reivindicación 28, en el que el hilo tiene una tenacidad mayor de 3 g/denier.

31. El método de la reivindicación 28, en el que el hilo tiene una resistencia a la tracción mayor de 126 MPa.

32. El método de la reivindicación 28 que comprende adicionalmente preparar un tejido médico a partir del hilo.