Suministro intestinal de sitio específico de adsorbentes solos o en combinación con moléculas degradadoras.

Uso de una composición farmacéutica administrable por vía oral para la liberación intestinal de sitio específico de adsorbentes,

que comprende

un adsorbente seleccionado del grupo que consiste en carbón activado, arcillas, talco, sílice y resinas; y un sistema de suministro de sitio específico para liberar el adsorbente en el íleon o el colon, en donde el sistema de suministro está recubierto con un material de recubrimiento o una combinación de materiales de recubrimiento seleccionados de:

polímeros celulósicos tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa y carboximetilcelulosa sódica;

polímeros y copolímeros de ácido acrílico formados a partir de ácido acrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo, o que son un tercopolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo;

polímeros y copolímeros de vinilo tales como polivinilpirrolidona, acetato de vinilo, ftalato de acetato de vinilo, copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, y copolímero de etileno-acetato de vinilo; polímeros enzimáticamente degradables tales como polímeros azo y amilosa;

zeína; y

laca,

para preparar un medicamento para tratar o prevenir los efectos adversos de un antibiótico en la flora intestinal, o para tratar o prevenir los efectos adversos de un agente farmacéuticamente activo que tiene efectos beneficiosos cuando se une o interacciona con dianas fuera del colon, pero tiene efectos secundarios adversos cuando se une o interacciona con dianas dentro del colon.

Suministro intestinal de sitio específico de adsorbentes solos o en combinación con moléculas degradadoras Esta solicitud reivindica la prioridad del documento U.S.S.N. 60/801.121, presentado el 17 de mayo, 2006.

Antecedentes de la invención Cuando los antibióticos se administran por vía oral, normalmente son absorbidos por el hospedante en las partes superiores del tracto intestinal, tales como del duodeno o el yeyuno. Si la dosis administrada no es adsorbida completamente, se desplaza más a lo largo del tracto intestinal, a través del íleon y el colon. La parte de la dosis que es adsorbida llega al torrente sanguíneo y, dependiendo de la farmacocinética particular del antibiótico, es excretada por el hígado, por la bilis y de vuelta al tracto intestinal en una forma activa o una forma inactiva, dependiendo del

metabolismo que se haya producido en el hígado.

Los metabolitos activos llegan al íleon y al colon aproximadamente al mismo tiempo como la parte de la dosis de antibiótico que no ha sido absorbida, como se ha descrito antes. Sin embargo, cuando los antibióticos se administran por vía parenteral, parte de la dosis administrada puede llegar al tracto intestinal a través de la excreción biliar, al igual que la fracción absorbida de un antibiótico administrado por vía oral. Por lo tanto, se administren los antibióticos por vía oral o parenteral, hay una fracción notable de la dosis administrada que llega al colon en una forma activa, donde se pone en contacto con las numerosas poblaciones bacterianas comensales dentro del colon de todas las especies vivas.

El resultado es la producción de bacterias comensales que son resistentes al antibiótico administrado y, a menudo, a muchos otros antibióticos, debido a que los mecanismos de resistencia a diferentes antibióticos a menudo están físicamente conectados en elementos genéticos tales como plásmidos e integrones y por lo tanto pueden ser seleccionados por una sola presión antibiótica.

Como resultado de este proceso, el paciente, o el animal, que ha recibido el tratamiento antibiótico se convierte en muy colonizado por bacterias resistentes a antibiótico, y esto puede producir la infección adicional por bacterias resistentes, y la diseminación de dichas bacterias resistentes al entorno. Ahora está ampliamente aceptado que la selección y diseminación de dichas bacterias resistentes es un factor principal que acelera la diseminación de la resistencia bacteriana a antibióticos tanto en los centros de salud como en los hospitales. Los niveles de resistencia bacteriana actualmente son extremadamente altos, y esto es un problema de salud pública importante en todo el mundo, que puede conducir a brotes de infecciones importantes muy difíciles de tatar con los antibióticos disponibles en seres humanos o en animales.

Además de producir bacterias resistentes a los antibióticos, los antibióticos que llegan al colon en forma activa también alterarán profundamente la composición de la flora comensal y matarán a las especies susceptibles. Entre estas a menudo están presentes bacterias anaerobias que tienen una función fisiológica principal en el intestino de sujetos y animales normales, es decir, la de prevenir la colonización por microorganismos potencialmente patógenos exógenos tales como Clostridium difficile y/o Candida sp, y/o bacterias exógenas multirresistentes tales como enterococos resistentes a vancomicina. Por lo tanto, la resistencia a la colonización por dichos potenciales patógenos a menudo está reducida durante los tratamientos con antibióticos. Esto puede conducir a la aparición de signos y síntomas patológicos, tales como diarrea postantibiótica o las formas más graves de colitis pseudomembranosa, infección genital por Candida, en particular en mujeres, o infecciones sistémicas resistentes a antibióticos en pacientes hospitalizados, en particular pacientes en cuidados intensivos.

En el pasado, ha habido dos planteamientos diferentes, específico y general, para reducir los efectos mencionados antes de los antibióticos en la flora del colon durante los tratamientos. Un planteamiento específico ha sido usar enzimas que destruyen específicamente los antibióticos residuales en la parte inferior del intestino antes de que puedan alterar la microflora del colon de los sujetos tratados. Este planteamiento se describe, por ejemplo, en la publicación de solicitud de EE.UU. nº 2005/0249716, y puede prevenir los efectos perjudiciales de los antibióticos 45 betalactámicos así como otras familias de antibióticos, tales como los macrólidos y las quinolonas. Una potencial limitación de este planteamiento es que las enzimas o combinaciones de enzimas requeridas a menudo son difíciles y caras de producir a gran escala, y solo son activas frente a una clase seleccionada de moléculas de antibióticos, a menudo solo frente a algunas de las representativas de esa clase. Es decir, las enzimas pueden inhibir algunas betalactamas o algunos macrólidos, pero no todos ellos.

Además, puesto que las enzimas son proteínas, tienen tendencia a ser lábiles, difíciles de formular, y son degradadas rápidamente en la parte superior del tracto intestinal por la actividad proteolítica encontrada en los jugos intestinales normales.

Puede ser importante además que las enzimas no sean liberadas demasiado pronto en el intestino, o degradarán los antibióticos antes de que sean significativamente absorbidos, conduciendo potencialmente a una menor actividad del

tratamiento con antibiótico. En una línea similar, ha habido advertencias de que la administración de materiales adsorbentes, tales como carbón, al mismo tiempo que antibióticos, también puede conducir a una menor eficacia de los tratamientos con antibióticos.

Hay que destacar que el uso de antibióticos en animales de granja excede en mucho al de seres humanos, y es una fuerza motriz importante en la evolución general y diseminación de la resistencia bacteriana a antibióticos.

La solicitud internacional WO 2006/122835 describe composiciones para la administración de un adsorbente en el colon. No describe una composición recubierta con un material de recubrimiento como se define en las presentes 5 reivindicaciones.

La solicitud de patente de EE.UU. 2001/051150 describe composiciones microencapsuladas y/o recubiertas entéricas que contienen una mezcla de sorbentes con afinidades de adsorción específicas para toxinas urémicas. No enseña el uso de la composición de la presente invención para tatar o prevenir efectos adversos de un antibiótico en la flora intestinal, o para tratar o prevenir efectos adversos de un agente farmacéuticamente activo que tiene efectos beneficiosos cuando se une o interacciona con dianas fuera del colon, pero tiene efectos secundarios adversos cuando se une o interacciona con dianas dentro del colon.

Sería ventajoso proporcionar composiciones y métodos de tratamiento adicionales para eliminar los antibióticos en exceso y sus metabolitos del tracto intestinal, con el fin de reducir los efectos secundarios indeseables tales como diarrea y el desarrollo de bacterias resistentes a antibacterianos sin cambiar el destino de la absorción en el

antibiótico y su potencial para tratar la infección para la que se ha administrado. La presente invención proporciona dichas composiciones y métodos de tratamiento.

Resumen de la invención La presente invención se dirige a composiciones y métodos de tratamiento, que usan adsorbentes, solos o en combinación con “moléculas degradadoras de fármaco” activas, idealmente suministradas en un sistema de suministro intestinal de sitio específico, para eliminar o al menos disminuir la concentración de material residual no deseado dentro del intestino. El material puede ser, por ejemplo, antibióticos activos residuales y metabolitos. Sin embargo, los adsorbentes también pueden reducir la concentración de otros compuestos, incluyendo fármacos que tienen un efecto secundario beneficioso en el cuerpo en un sitio distinto del tracto intestinal, pero causan efectos secundarios en el tracto intestinal.

Específicamente, la invención se refiere a una composición farmacéutica administrable por vía oral para la liberación intestinal de sitio específico de adsorbentes, que comprende un adsorbente seleccionado del grupo que consiste en carbón activado, arcillas, talco, sílice y resinas; y

un sistema de suministro de sitio específico para liberar el adsorbente en el íleon o el colon, en donde el sistema de suministro está recubierto con un material de recubrimiento o una combinación de materiales de recubrimiento seleccionados de:

polímeros celulósicos tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa,... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición farmacéutica administrable por vía oral para la liberación intestinal de sitio específico de adsorbentes, que comprende un adsorbente seleccionado del grupo que consiste en carbón activado, arcillas, talco, sílice y resinas; y

un sistema de suministro de sitio específico para liberar el adsorbente en el íleon o el colon, en donde el sistema de suministro está recubierto con un material de recubrimiento o una combinación de materiales de recubrimiento seleccionados de:

polímeros celulósicos tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa y carboximetilcelulosa sódica;

polímeros y copolímeros de ácido acrílico formados a partir de ácido acrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo, o que son un tercopolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo;

polímeros y copolímeros de vinilo tales como polivinilpirrolidona, acetato de vinilo, ftalato de acetato de vinilo, copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, y copolímero de etileno-acetato de vinilo;

polímeros enzimáticamente degradables tales como polímeros azo y amilosa;

zeína; y

laca,

para preparar un medicamento para tratar o prevenir los efectos adversos de un antibiótico en la flora intestinal, o para tratar o prevenir los efectos adversos de un agente farmacéuticamente activo que tiene efectos beneficiosos cuando se une o interacciona con dianas fuera del colon, pero tiene efectos secundarios adversos cuando se une o interacciona con dianas dentro del colon.

2. El uso según la reivindicación 1, en donde la arcilla se selecciona del grupo que consiste en bentonita, caolín, 25 montmorillonita, atapulgita, haloisita y laponita.

3. El uso según la reivindicación 1, en donde la sílice se selecciona del grupo que consiste en sílice mesoporosa, sílice de pirólisis y zeolitas.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polímero es un tercopolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo.

5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que además comprende un compuesto que inactiva un antibiótico, en particular una enzima que inactiva antibióticos, más en particular una betalactamasa o una eritromicina esterasa.

6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho medicamento se administra a un paciente, antes, durante o después de la administración del antibiótico.

7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la diana del agente farmacéutico activo es un receptor o enzima.

8. Una composición farmacéutica administrable por vía oral para la liberación intestinal de sitio específico de adsorbentes, que comprende un adsorbente seleccionado del grupo que consiste en carbón activado, arcillas, talco, sílice y resinas; y

un sistema de suministro de sitio específico para liberar el adsorbente en el íleon o el colon, en donde el sistema de suministro está recubierto con un material de recubrimiento o una combinación de materiales de recubrimiento seleccionados de:

polímeros celulósicos tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de 45 hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa y carboximetilcelulosa sódica;

polímeros y copolímeros de ácido acrílico formados a partir de ácido acrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo, o que son un tercopolímero de ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo;

polímeros y copolímeros de vinilo tales como polivinilpirrolidona, acetato de vinilo, ftalato de acetato de vinilo, copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, y copolímero de etileno-acetato de vinilo;

polímeros enzimáticamente degradables tales como polímeros azo y amilosa;

zeína; y

laca,

para usar en un método de tratamiento o prevención de los efectos adversos de un antibiótico en la flora intestinal, o para usar en un método de tratamiento o prevención de los efectos adversos de un agente farmacéuticamente activo que tiene efectos beneficiosos cuando se une o interacciona con dianas fuera del colon, pero tiene efectos secundarios adversos cuando se une o interacciona con dianas dentro del colon.

9. La composición para usar según la reivindicación 8, en donde la arcilla se selecciona del grupo que consiste en bentonita, caolín, montmorillonita, atapulgita, haloisita y laponita.

10. La composición para usar según la reivindicación 8, en donde la sílice se selecciona del grupo que consiste en sílice mesoporosa, sílice de pirólisis y zeolitas.

11. La composición para usar según las reivindicaciones 8 a 10, en donde el polímero es un tercopolímero de ácido 15 metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo.

12. La composición para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que además comprende un compuesto que inactiva un antibiótico, en particular una enzima que inactiva antibióticos, más en particular una betalactamasa o una eritromicina esterasa.

13. La composición para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde dicha composición se 20 administra a un paciente, antes, durante o después de la administración del antibiótico.

14. La composición para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en donde la diana del agente farmacéutico activo es un receptor o enzima.