Sólido híbrido orgánico-inorgánico de superficie modificada.

Sólido MOF cristalino poroso isorreticular que comprende una sucesión tridimensional de restos que responden a la siguiente fórmula (I):

MmOkXlLp Fórmula (I)

en la que:

en cada caso, M representa independientemente un ión metálico Fe2+ o Fe3+;

m, k, l y p son números ≥ 0 elegidos de forma que se respete la neutralidad de las cargas del resto; preferentemente, m, k, l y p son independientemente de 0 a 4, por ejemplo m y p son independientemente 1, 2 ó 3 y/o k y l son independientemente 0 ó 1;

X es un ligando elegido entre el grupo que comprende OH-, Cl-, F-, I-, Br-, SO4 2-, NO3 -, ClO4 -, R1-(COO)n -, R1-(SO3)n -, R1-(PO3)n - , en el que R1 es un hidrógeno, un alquilo de C1 a C8, lineal o ramificado, n ≥ 1 a 6;

L es un ligando espaciador di-, tri-, tetra- o hexa-carboxilato elegido entre el grupo formado por:

Sólido híbrido orgánico-inorgánico de superficie modificada Campo técnico La presente invención se refiere a un sólido de red metal-orgánica o "Metal-Organic Framework" (MOF) , cristalino poroso, así como, principalmente a su procedimiento de preparación.

El sólido MOF de la presente invención se utiliza, por ejemplo, como agente de contraste y/o para el transporte de compuestos farmacéuticos. El sólido de la presente invención también se puede utilizar para aplicaciones en el campo cosmético. También se puede utilizar para la vectorización y/o el seguimiento de compuestos farmacéuticos en un organismo. Se puede presentar, por ejemplo, en forma de cristales, de polvo, de partículas o de nanopartículas.

Las referencias entre corchetes [X] remiten a la lista de referencias al final de los ejemplos.

Estado de la técnica Las redes metal-orgánicas o "Metal-Organic Framework" (MOF) son polímeros de coordinación de armazón híbrido inorgánico-orgánico que comprenden iones metálicos y ligandos orgánicos coordinados a los iones metálicos. Estos materiales están organizados en redes mono-, bi- o tri-dimensionales en los que los clústeres metálicos están unidos entre sí por ligandos espaciadores de forma periódica. Estos materiales tienen una estructura cristalina, a menudo son porosos y se utilizan en numerosas aplicaciones industriales tales como el almacenamiento de gas, la adsorción de líquidos, la separación de líquidos o de gases, catálisis, etc.

Se puede citar, por ejemplo, la solicitud de patente estadounidense US 10/039.733 [1] que describe un procedimiento de reacción en el que interviene un sistema de catálisis que comprende un material MOF a base de zinc. Este mismo material se utiliza también para el almacenamiento de gas en la solicitud de patente estadounidense US 10/061.147[2].

Además, los materiales MOF basados en redes de la misma topología se denominan "isorreticulares". Estas redes organizadas en el espacio han permitido obtener una porosidad más homogénea. Así, la solicitud de patente estadounidense US 10/137.043 [3] describe varios materiales IRMOF (IsoReticular Metal-Organic Framework) a base de zinc utilizados para el almacenamiento de gas.

Sin embargo, las nanopartículas son difíciles de sintetizar, y especialmente las nanopartículas de tamaño inferior a 1.000 nm, teniendo en cuenta su tendencia a agregarse fácilmente y teniendo en cuenta la tendencia de estos materiales a organizarse en redes cristalinas de gran tamaño (micrones) . Esto también da lugar a problemas de falta de homogeneidad en el tamaño de las partículas que son desfavorables para algunas aplicaciones.

Además, la estructura de estos materiales y la topología de los elementos que los constituyen no han sido realmente estudiados en la técnica anterior. Además, las estructuras no siempre están controladas de forma que se obtengan propiedades específicas tales como un tamaño de poros "a medida", adaptado a las moléculas que se van a adsorber, una estructura flexible o rígida, una superficie específica y/o una capacidad de adsorción mejoradas, etc. En efecto, es difícil controlar la organización estructural y la porosidad de estos materiales.

Una de las razones de la dificultad de control de la organización estructural está ligada a los riesgos de interpenetración de las redes. En efecto, en el transcurso de la formación o polimerización de los materiales, las redes pueden ensamblarse unas en otras. El aumento del número de redes interpenetradas conduce a un material más denso con poros reducidos, y por lo tanto a una estructura no homogénea con una porosidad no adaptada y heterogénea.

Así pues, se han utilizado agentes "de modelado" para la obtención de estructuras "controladas" tal como se describe en la patente estadounidense US 5.648.508 [4]. Los ligandos se organizan alrededor del metal encapsulando estos agentes "de modelado" en cavidades o poros. No obstante, estos agentes interactúan de forma importante con el material MOF, haciendo que sea difícil, casi imposible, su eliminación sin dañar la red, lo que da lugar a un sólido cuyos poros ya están ocupados por estos agentes.

Pero la utilización de estos agentes añade material químico durante la síntesis de las partículas lo que hace que el procedimiento sea más complejo y más costoso. Además, para aplicaciones médicas, este modelado parece difícilmente adaptable.

Quedan por lo tanto muchas mejoras que hacer en cuanto al control de la estructura y del tamaño de las partículas con el fin de obtener materiales apropiados para cada aplicación, con porosidades, tamaños de partícula y capacidades de carga homogéneos y adaptados.

Por otra parte, la utilización de transportadores y vectores de moléculas de interés, principalmente moléculas de efecto terapéutico o marcadores, se ha convertido en un importante desafío para el desarrollo de nuevos métodos

de diagnóstico o de nuevos medicamentos. En efecto, las moléculas de interés presentan características que tienen influencia en la farmacocinética y en la biodistribución de estas moléculas y que no son siempre favorables o adaptables con respecto al medio en el que se introducen. Se trata, por ejemplo, de características físico-químicas tales como la inestabilidad, la elevada tendencia a la cristalización, la baja hidrosolubilidad y/o características biológicas tales como la toxicidad, la biodegradabilidad, etc.

Como ejemplo, numerosos agentes anticancerígenos tienen un índice terapéutico limitado por su gran actividad citotóxica.

El índice terapéutico también puede estar limitado por una baja solubilidad y una fuerte tendencia a la cristalización de los principios activos. Esto no solamente puede llevar a una ralentización de la disolución y de la adsorción de los principios activos sino también a un riesgo de obstrucción vascular parcial o total por la formación de partículas cristalinas in situ después de su administración. Es el caso principalmente de agentes anticancerígenos alquilantes tales como el busulfán que tienen grupos químicos con una elevada tendencia a autoasociarse, mediante interacciones hidrófobas o polares que conducen a la cristalización espontánea de estas moléculas. Por lo tanto, es importante evitar este fenómeno de cristalización, por ejemplo durante la vectorización de dichos principios activos.

La inestabilidad de los principios activos plantea también un problema de eficacia terapéutica. Efectivamente, algunos principios son eliminados rápidamente por el sistema inmunitario o captados por los órganos del sistema reticuloendotelial (principalmente, el hígado y el bazo) . Es el caso particularmente del busulfán, que es captado mayoritariamente por el hígado en los 10 a 30 minutos posteriores a la administración oral o intravenosa y que puede ser responsable de la aparición de la enfermedad venooclusiva del hígado para la que no existe tratamiento.

Así, se han desarrollado diversos materiales, como por ejemplo liposomas o diversos polímeros, para el transporte de compuestos activos. Principalmente, se han desarrollado vectores "furtivos", débilmente reconocidos por el sistema inmunitario y/o capaces de evitar la captura por estos órganos, con el objetivo de encapsular y/o vectorizar principios activos inestables y/o tóxicos.

El documento Bone Marrow Transplant. 2002, 30 (12) , 833-841 [6] describe por ejemplo vectores coloidales, principalmente cargados de busulfán. Desgraciadamente, la tasa de encapsulación del busulfán es baja, alcanzando tan sólo el 0, 5% en peso del peso total de liposomas. Además, dichos vectores coloidales a base de liposomas presentan un bajo periodo de vida en el medio plasmático debido a la disociación espontánea y a la degradación metabólica rápida de estas estructuras lipídicas. Esto implica una baja eficacia terapéutica y grandes volúmenes de dispersiones liposomales a veces incompatibles con las dosis necesarias para el tratamiento.

Para mitigar este problema de estabilidad intraplasmática, se han desarrollado vectores coloidales sólidos a base de polímeros no hidrosolubles. Se presentan en forma de nanopartículas poliméricas biodegradables y los principios activos que pueden transportar se liberan progresivamente, por difusión y/o a medida que las nanopartículas se degradan metabólicamente. Es el caso de los polímeros de la familia de los poli (cianoacrilato de alquilo) , tal como se describe en la patente estadounidense 4.329.332 [7], utilizados para el transporte de productos tóxicos y/o inestables.

Sin embargo, estas nanopartículas presentan una baja tasa de encapsulación. Además, la tasa de encapsulación depende de la naturaleza... [Seguir leyendo]

1. Sólido MOF cristalino poroso isorreticular que comprende una sucesión tridimensional de restos que responden a la siguiente fórmula (I) : MmOkXlLp Fórmula (I)

en la que: en cada caso, M representa independientemente un ión metálico Fe2+ o Fe3+;

m, k, l y p son números ≥ 0 elegidos de forma que se respete la neutralidad de las cargas del resto; preferentemente, m, k, l y p son independientemente de 0 a 4, por ejemplo m y p son independientemente 1, 2 ó 3 y/o k y l son independientemente 0 ó 1;

-

X es un ligando elegido entre el grupo que comprende OH-, Cl-, F-, I-, Br-, SO42-, NO3-, ClO4-, R1- (COO) n-, R1- (SO3) n ,

-

R1- (PO3) n , en el que R1 es un hidrógeno, un alquilo de C1 a C8, lineal o ramificado, n = 1 a 6;

L es un ligando espaciador di-, tri-, tetra- o hexa-carboxilato elegido entre el grupo formado por:

en el que A1, A2 y A3 representan independientemente en los que:

X1 representa O o S,

s representa un número entero de 1 a 4,

en cada caso, t representa independientemente un número entero de 1 a 4,

u representa un número entero de 1 a 7,

RL1 y RL2 representan independientemente H, un halógeno o un alquilo de C1 a C6, y

en cada caso, RL3 representa independientemente H, un halógeno, OH, NH2, NO2 o un alquilo de C1 a C6;

en el que la superficie está modificada en que comprende al menos un agente de superficie orgánico elegido entre el grupo que comprende un oligosacárido, un polisacárido, un glicosaminoglicano, un polímero, un tensioactivo, una 10 vitamina, una coenzima, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, un aminoácido o un péptido.

2. Sólido según la reivindicación 1, en el que el ligando L es un ligando di-, tri- o tetra- carboxilato elegido entre el grupo formado por: C2H2 (CO2-) 2 (fumarato) , C2H4 (CO2-) 2 (succinato) , C3H6 (CO2-) 2 (glutamato) , C4H4 (CO2-) 2 (muconato) , C4H8 (CO2-) 2 (adipato) , C7H14 (CO2-) 2 (azelato) , C5H3S (CO2-) 2 (2, 5-tiofenodicarboxilato) , C6H4 (CO2-) 2 (tereftalato) , C6H2N2 (CO2-) 2 (2, 5-pirazinodicarboxilato) , C10H6 (CO2-) 2 (naftaleno-2, 6-dicarboxilato) , C12H8 (CO2-) 2 15 (bifenilo-4, 4'-dicarboxilato) , C12H8N2 (CO2-) 2 (azobencenodicarboxilato) , C6H3 (CO2-) 3 (benceno-1, 2, 4-tricarboxilato) , C6H3 (CO2-) 3 (benceno-1, 3, 5-tricarboxilato) , C24H15 (CO2-) 3 (benceno-1, 3, 5-tribenzoato) , C6H2 (CO2-) 4 (benceno-1, 2, 4, 5tetracarboxilato, C10H4 (CO2-) 4 (naftaleno-2, 3, 6, 7-tetracarboxilato) , C10H4 (CO2-) 4 (nafataleno-1, 4, 5, 8-tetracarboxilato) , C12H6 (CO2-) 4 (bifenil-3, 5, 3', 5'-tetracarboxilato) , y los análogos modificados elegidos entre el grupo que comprende el 2-aminotereftalato, el 2-nitrotereftalato, el 2-metiltereftalato, el 2-clorotereftalato, el 2-bromotereftalato, el 2, 520 dihidroxotereftalato, el tetrafluorotereftalato, el tetrametiltereftalato, el dimetil-4, 4'-bifenildicarboxilato, el tetrametil4, 4'-bifenildicarboxilato, el dicarboxi-4, 4'-bifenildicarboxilato, el 2, 5-pirazinodicarboxilato, el 2, 5 diperfluorotereftalato, azobenzeno-4, 4'-dicarboxilato, 3, 3'-dicloroazobenceno 4, 4'-dicarboxilato, 3, 3'-dihidroxoazobenceno-4, 4'dicarboxilato, 3, 3'-diperfluoroazobenceno-4, 4'-dicarboxilato, 3, 5, 3', 5'-azobencenotetracarboxilato, 2, 5dimetiltereftalato, perfluorosuccinato, perfluoromuconato, perfluoroglutarato, 3, 5, 3', 5'-perfluoro-4, 4'

azobencenodicarboxilato, 3, 3'-diperfluoroazobenzeno 4, 4'-dicarboxilato.

3. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el ligando L es un ligando fluorado elegido entre el grupo formado por tetrafluorotereftalato, perfluorosuccinato, perfluoromuconato, perfluoroglutarato, 2, 5diperfluorotereftalato, 3, 6-perfluoro 1, 2, 4, 5 bencenotetracarboxilato, 3, 5, 3', 5'-perfluoro-4, 4'-azobencenodicarboxilato, 3, 3'-diperfluoroazobenceno-4, 4'-dicarboxilato.

4. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el ligando L es un ligando biológicamente activo elegido entre el grupo formado por C7H14 (CO2-) 2; aminosalicilato; clodronato, pamidrontato, alendronato, etidronato; meprobamato; porfirinas que comprenden grupos carboxilatos, fosfonatos y/o amino; aminoácidos; azobencenos que comprenden grupos carboxilatos, fosfonatos y/o amino; dibenzofuran-4, 6-dicarboxilato, dipicolinato; glutamato, fumarato, succinato, suberato, adipato, nicotinato, nicotinamida, purinas y pirimidinas.

5. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el ligando X se elige entre el grupo formado por OH-, Cl-, F-, CH3-COO-, PF6-y ClO4-.

6. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que al menos en un caso el ligando X e.

18. .

7. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, estando dicho sólido en forma de nanopartícula.

8. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente de superficie orgánico se elige 40 entre el grupo formado por un oligosacárido, un polisacárido, el quitosano, el dextrano, el ácido hialurónico, la heparina, el fucoidano, el alginato, la pectina, la amilosa, las ciclodextrinas, el almidón, la celulosa, el xilano, el polietilenglicol (PEG) , el plurónico, el alcohol polivinílico y la polietilenimina.

9. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente de superficie orgánico es una molécula diana elegida entre el grupo formado por: la biotina, el ácido fólico, el ácido lipoico, el ácido ascórbico, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo y un péptido.

10. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo dicho sólido en sus poros o en su superficie al menos un principio farmacéuticamente activo y/o una sustancia activa que entra en la formulación de una preparación cosmética y/o un marcador.

11. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el principio farmacéuticamente activo se elige entre el grupo formado por: el taxotero, el busulfán, la azidotimidina (AZT) , la azidotimidina fosfatada (AZTP) , el cidofovir, la gemcitabina y el tamoxifeno.

12. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, comprendiendo dicho sólido en sus poros o en su superficie al menos una molécula fluorescente elegida entre el grupo formado por: las rodaminas, la fluoresceína, la luciferasa, el pireno y derivados, y el aminopirrolidino-7-nitrobenzofurazano.

13. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, comprendiendo dicho sólido en sus poros o en su superficie al menos un principio farmacéuticamente activo con una capacidad de carga de 1 a 200% en peso de sólido seco.

14. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, comprendiendo dicho sólido en sus poros o en su superficie al menos una sustancia activa que entra en la formulación de una preparación cosmética elegida entre el grupo que comprende la benzofenona, la visnadina y el ácido salicílico.

15. Sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, comprendiendo dicho sólido en sus poros o en su superficie al menos un marcador, eligiéndose éste entre el grupo que comprende un marcador de tecnologías de imágenes médicas, un agente de contraste, un trazador, un marcador radiactivo, un marcador fluorescente y un marcador fosforescente.

16. Sólido según la reivindicación 15, en el que el marcador se elige entre el grupo formado por: un compuesto fluorescente, un óxido de hierro, un complejo de gadolinio e iones gadolinio directamente presentes en la estructura.

17. Procedimiento de preparación de un sólido tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende:

a) al menos una etapa de reacción (i) que consiste en mezclar en un disolvente polar:

- al menos una disolución que comprende al menos un precursor inorgánico metálico que se presenta en forma de metal M, de una sal del metal M o de un complejo de coordinación que comprende el ión metálico M en el que M es tal como se ha definido en la reivindicación 1;

- al menos un ligando L' di-, tri-, tetra- o hexadentado elegido entre el grupo formado por:

en el que A1, A2 y A3 representan independientemente en los que:

R3 se elige entre el grupo formado por un radical -OH, un radical -OY en el que Y representa un catión de metal alcalino, un halógeno, o un radical - OR4, -O-C (=O) R4 o -NR4R4', en el que R4 y R4' son radicales alquilo de C1-12,

X1 representa O o S,

s representa un número entero de 1 a 4,

en cada caso, t representa independientemente un número entero de 1 a 4,

u representa un número entero de 1 a 7,

RL1 y RL2 representan independientemente H, un halógeno o un alquilo de C1 a C6, y

en cada caso, RL3 representa independientemente H, un halógeno, OH, NH2, NO2 o un alquilo de C1 a C6;

b) una etapa (iii) de fijación sobre dicho sólido de al menos un agente de superficie orgánico elegido entre el grupo que comprende un oligosacárido, un polisacárido, un glicosaminoglicano, un polímero, un tensioactivo, las vitaminas, las coenzimas, los anticuerpos o fragmento de anticuerpo, los aminoácidos o los péptidos;

de forma que se obtenga dicho sólido.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el ligando L utilizado es un ácido di-, tri- o tetra- carboxílico elegido entre el grupo formado por: C2H2 (CO2H) 2 (ácido fumárico) , C2H4 (CO2H) 2 (ácido succínico) , C3H6 (CO2H) 2 (ácido glutárico) , C4H4 (CO2H) 2 (ácido mucónico) , C4H8 (CO2H) 2 (ácido adípico) , C7H14 (CO2H) 2 (ácido azelaico) , C5H3S (CO2H) 2 (ácido 2, 5-tiofenodicarboxílico) , C6H4 (CO2H) 2 (ácido tereftálico) , C6H2N2 (CO2H) 2 (ácido 2, 5pirazinodicarboxílico) , C10H6 (CO2H) 2 (ácido naftaleno-2, 6-dicarboxílico) , C12H8 (CO2H) 2 (ácido bifenilo-4, 4'dicarboxílico) , C12H8N2 (CO2H) 2 (ácido azobencenodicarboxílico) , C6H3 (CO2H) 3 (ácido benceno-1, 2, 4-tricarboxílico) ,

C6H3 (CO2H) 3 (ácido benceno-1, 3, 5-tricarboxilato) , C24H15 (CO2H) 3 (ácido benceno-1, 3, 5-tribenzoico) , C6H2 (CO2H) 4 (ácido benceno-1, 2, 4, 5-tetracarboxílico, C10H4 (CO2H) 4 (ácido naftaleno-2, 3, 6, 7-tetracarboxílico) , C10H4 (CO2H) 4 (ácido naftaleno-1, 4, 5, 8-tetracarboxílico) , C12H6 (CO2H) 4 (ácido bifenil-3, 5, 3', 5'-tetracarboxílico) , y los análogos modificados elegidos entre el grupo que comprende el ácido 2-aminotereftálico, ácido 2-nitrotereftálico, ácido 2metiltereftálico, ácido 2-clorotereftálico, ácido 2-bromotereftálico, ácido 2, 5-dihidroxotereftálico, ácido tetrafluorotereftálico, ácido 2, 5-dicarboxitereftálico, ácido dimetil-4, 4'-bifenildicarboxílico, ácido tetrametil-4, 4'bifenildicarboxílico, ácido dicarboxi-4, 4'-bifenildicarboxílico, ácido 2, 5-pirazinodicarboxílico, ácido 2, 5 diperfluorotereftálico, ácido azobenzeno-4, 4'-dicarboxílico, ácido 3, 3'-dicloroazobenceno-4, 4'-dicarboxílico, ácido 3, 3'-dihidroxoazobenzeno-4, 4'-dicarboxílico, ácido 3, 3'-diperfluoroazobenceno-4, 4'-dicarboxílico, ácido 3, 5, 3', 5'azobencenotetracarboxílico, ácido 2, 5-dimetiltereftálico, ácido perfluoroglutárico.

19. Procedimiento de preparación de un sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, en el que la etapa de reacción (i) se realiza con al menos una de las siguientes condiciones de reacción:

(i) una temperatura de reacción de 0º C a 220º C;

(ii) una velocidad de agitación de 0 a 1.000 rpm;

(iii) un tiempo de reacción de 1 minuto a 96 horas;

(iv) un pH de 0 a 7;

(v) la adición de al menos un co-disolvente al disolvente, al precursor, al ligando o a la mezcla de éstos, eligiéndose dicho co-disolvente entre el grupo que comprende el ácido acético, el ácido fórmico y el ácido benzoico;

(vi) el disolvente se elige entre el grupo que comprende agua, alcoholes RS-OH en los que RS es un radical alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, terahidrofurano, dietilformamida, cloroformo, ciclohexano, acetona, cianobenceno, diclorometano, nitrobenceno, etilenglicol, dimetilacetamida o mezclas de estos disolventes, miscibles o no;

(vii) en un medio supercrítico;

(viii) por microondas y/o con ultrasonidos;

(ix) en condiciones de electrólisis electroquímica;

(x) en condiciones de utilización de un triturador de cilindros;

(xi) en un flujo gaseoso.

20. Procedimiento de preparación de un sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, que comprende además una etapa (ii) de introducción en dicho sólido de al menos un principio farmacéuticamente activo y/o una sustancia activa que entra en la formulación de una preparación cosmética y/o marcador.

21. Sólido susceptible de ser obtenido por un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20.

22. Utilización de un sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un marcador utilizable en tecnologías de imágenes médicas.

23. Utilización de un sólido según una de las reivindicaciones 10 a 16 que comprende en sus poros o en su superficie al menos un principio farmacéuticamente activo, para la fabricación de un medicamento.

24. Utilización de un sólido según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 6 y 10 para la fabricación de un marcador utilizable en tecnologías de imágenes por tomografía por emisión de positrones.