Sistemas de liberación controlada basados en polímeros bioadhesivos, procedimiento de producción y usos clínicos de los mismos.

Un procedimiento de producción de un sistema de liberación que comprende un polímero bioadhesivo o una mezcla de polímeros y un porcentaje en peso de ciclodextrina con respecto al polímero que varía entre el 10 y el 70 %,

preferiblemente de aproximadamente el 50 %, que comprende las etapas de:

(i) preparar una mezcla que contiene el polímero y la ciclodextrina en agua, a la temperatura ambiente;

(ii) añadir una alícuota de un disolvente hidrosoluble aprótico polar orgánico, tal como acetona o alcohol etílico, y mezclas de los mismos, en una proporción que varía entre 1:3 y 1:100;

(iii) verter la mezcla obtenida en la fase (ii) sobre un soporte plástico y dejar que se seque a una temperatura que varía entre 25 y 80 °C, preferiblemente a la temperatura ambiente, para obtener una película con el espesor deseado;

llevándose a cabo las etapas desde (i) hasta (iii) en unas condiciones que no permiten ninguna polimerización química entre los reactivos.

Sistemas de liberación controlada basados en polímeros bioadhesivos, procedimiento de producción y usos clínicos de los mismos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a sistemas de liberación basados en polímeros bioadhesivos, a su procedimiento de producción y a sus usos clínicos en seres humanos y en animales. Más en general, los usos son en los ámbitos médico, farmacéutico, cosmético, cosmecéutico (cosmético con fines terapéuticos) y nutracéutico.

Técnica anterior

Con el término "mucoadhesión" se quiere significar la adhesión de un polímero natural o sintético a un sustrato biológico. Es un procedimiento práctico para la inmovilización, la utilización selectiva y la liberación controlada de fármacos.

Un dispositivo mucoadhesivo de liberación controlada permite la utilización selectiva de un fármaco en un sitio específico del cuerpo. El principio activo puede ser cargado en un dispositivo polimérico que sea capaz de adherirse a un sustrato mucoso y difundirse, por tanto, desde el dispositivo directamente en los tejidos.

La mucoadhesión también aumenta la proximidad y la duración del contacto entre un polímero que contiene un fármaco y una mucosa.

El término "mucus" se usa generalmente para indicar las secreciones heterogéneas que cubren las células epiteliales. El mucus es producido en diferentes partes del cuerpo, entre ellas los oídos, los ojos, la nariz, la boca y los tractos gastrointestinal, reproductor y respiratorio. Su principal papel es proteger y lubricar el tejido epitelial subyacente, además de actuar como defensa frente a patógenos.

Con los términos "sistemas bioadhesivos" o "sistemas mucoadhesivos", usados a continuación en el presente documento como sinónimos, se entienden aquellos sistemas o dispositivos médicos basados en polímeros que constituyen un soporte, también denominado "plataforma" en el presente documento, que ayudan en la adhesión a superficies húmedas, como se produce, por ejemplo, en ciertas enfermedades epidérmicas o mucosas, y que son capaces de ejercer un efecto local o sistémico en el cuerpo humano o animal. Un sistema bioadhesivo ideal debería adherirse a las superficies húmedas durante el tiempo necesario para liberar completamente el fármaco contenido en el mismo.

Los sistemas poliméricos bioadhesivos para la liberación de fármacos se usan actualmente, entre otros usos, en aplicaciones clínicas con fines dentales, ortopédicos, oftalmológicos y quirúrgicos. Entre los sitios de aplicación están la boca, el intestino, la nariz, los ojos y la vagina.

Los sistemas bioadhesivos están en general en forma de preparaciones para aplicaciones oclusivas, geles, hidrogeles, películas o parches.

Un sistema bioadhesivo comprende generalmente uno o más polímeros que muestran una mala capacidad adhesiva en estado seco y que se transforman en buenos adhesivos en estado hidratado. Tras el contacto con una superficie humedecida o húmeda, tal como, por ejemplo, una superficie cutánea con exudado o una mucosa, sobre la que hay una película hidratada acuosa de mucina denominada "capa de agua no agitada" (UWL), se observa una absorción de agua por parte del polímero, y posteriormente, la interpenetración de las cadenas de polímero en la mucina.

El procedimiento de adhesión del polímero contempla la formación de un contacto íntimo entre la herida o la superficie mucosa y las cadenas de polímero del sistema bioadhesivo mediante, especialmente, la deshidratación de la superficie mucosa o de la superficie cutánea expuesta, seguido de la formación de una red de enlaces químicos secundarios, en particular puentes de hidrógeno, entre estas dos superficies.

El procedimiento de mucoadhesión permite que el fármaco portado entre en estrecho contacto con el sitio de acción o de absorción durante un tiempo prolongado. Esto genera un mejor perfil farmacocinético para el principio activo, y como consecuencia, una mejor eficacia de la terapia y posiblemente una reducción de los efectos secundarios.

Los sistemas mucoadhesivos se preparan a partir de polímeros que son habitualmente hidrófilos, naturales o sintéticos, que comprenden grupos que pueden interactuar con la superficie mucosa mediante mecanismos tales como una interpenetración, la formación de puentes de hidrógeno, etc.

Los polímeros mucoadhesivos pueden clasificarse como: mucoadhesivos no solubles y mucoadhesivos solubles. Los mucoadhesivos no solubles son materiales que tienen una estructura reticulada químicamente y que se hinchan tras el contacto con un fluido acuoso. Su tiempo de permanencia en una mucosa depende del recambio del mucus y de la descamación celular.

Los polímeros mucoadhesivos, por el contrario, son polímeros o copolímeros, generalmente lineales, que pueden

ser solubilizados en agua. De entre los polímeros mucoadhesivos solubles se usan actualmente polímeros sintéticos como los derivados de ácidos poliacrílicos (cianoacrilatos, poliacrilatos y polimetacrilatos) óxidos de polietileno o alcoholes de polivinilo. También algunos derivados semisintéticos de celulosa (carboximetil celulosa e hidroxipropil celulosa). Entre los polímeros naturales están el chitosan y varias gomas, entre las cuales están la goma guar y la goma xántica, derivados hidrófilos de almidón, alginatos, pectina y polisacáridos en general.

La reticulación de un sistema polimérico influye significativamente en la motilidad de la cadena y en su resistencia a ser disuelta. Los polímeros hidrófilos reticulados se hinchan en presencia de agua conservando su estructura, mientras que los polímeros hidrófilos lineales de elevado peso molecular se hinchan y se dispersan fácilmente en agua. La capacidad bioadhesiva de una plataforma polimérica está influenciada en general por la estructura química del polímero y por la concentración de polímero, así como por el pH del entorno circundante. Generalmente se sabe, con respecto a los polímeros con cadenas lineales, que las propiedades bioadhesivas aumentan al aumentar el peso molecular y la longitud de las cadenas de polímero, mientras que la reticulación modifica las características bioadhesivas, habitualmente empeorándolas. Al aumentar la densidad de reticulación, la movilidad de la cadena disminuye y, por lo tanto su longitud eficaz disminuye, es decir, aquella que puede penetrar en la película de mucus, reduciendo así la fuerza mucoadhesiva. La flexibilidad de la cadena es crítica para la interpenetración y la interrelación con el gel de mucus. Un aumento en la movilidad de la cadena conlleva un aumento en la interdifusión y la interpenetración del polímero en la red mucosa.

Los dispositivos de liberación basados en materiales mucoadhesivos pueden usarse para la administración oral, rectal, ocular, cutánea, transdérmica y subcutánea.

La liberación del fármaco por la vía oral es el procedimiento más habitual en el ámbito farmacéutico. Con este tipo de administración, los sistemas mucoadhesivos Pueden liberar los fármacos en cuatro sitios principales: boca, estómago, intestino delgado y colon. En particular, la liberación del fármaco en la cavidad oral encuentra versátiles aplicaciones en el tratamiento tópico de trastornos orales, tales como enfermedades dentales, estomatitis, infecciones víricas y fúngicas, tumores de la cavidad oral. La cavidad oral también puede ser un sitio útil para la administración sistémica de fármacos, dado que los fármacos absorbidos por esta vía eluden el metabolismo de primer paso hepático.

Debido a su flexibilidad y fácil composición, las películas basadas en polímeros mucoadhesivos son ahora una forma farmacéutica muy interesante, en particular para las patologías de la cavidad oral. El tratamiento local de las enfermedades de la cavidad oral parece ser realmente muy poco eficaz en el caso de las formas farmacéuticas convencionales debido a la movilidad de los tejidos implicados y al continuo flujo de saliva que diluye y elimina el fármaco, problemas que, por el contrario, pueden ser resueltos con una formulación bioadhesiva adecuada. En unas condiciones específicas también es posible obtener una absorción transmucosal del principio activo, y por lo tanto, determinar un efecto sistémico.

Las etapas fundamentales que permiten que un fármaco se concentre en un área específica de la mucosa o de la piel consisten en una fase de hidratación del sistema mucoadhesivo después del contacto con la mucosa / la saliva / el exudado, seguido de la disolución del principio activo en el sistema mucoadhesivo y finalmente mediante partición en la mucosa. Esto implica que la etapa de incorporación de un fármaco en la película es de una importancia... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de producción de un sistema de liberación que comprende un polímero bioadhesivo o una mezcla de polímeros y un porcentaje en peso de ciclodextrina con respecto al polímero que varía entre el 1 y el 7 %, preferiblemente de aproximadamente el 5 %, que comprende las etapas de:

(i) preparar una mezcla que contiene el polímero y la ciclodextrina en agua, a la temperatura ambiente;

(ii) añadir una alícuota de un disolvente hidrosoluble aprótico polar orgánico, tal como acetona o alcohol etílico, y mezclas de los mismos, en una proporción que varía entre 1:3 y 1:1;

(iii) verter la mezcla obtenida en la fase (ii) sobre un soporte plástico y dejar que se seque a una temperatura que varía entre 25 y 8 °C, preferiblemente a la temperatura ambiente, para obtener una película con el espesor deseado;

llevándose a cabo las etapas desde (i) hasta (iii) en unas condiciones que no permiten ninguna polimerización química entre los reactivos.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que a la mezcla de polímero / dextrina se añaden uno o más compuestos activos hidrosolubles y/o uno o más compuestos activos liposolubles, disolviéndose de antemano los dos últimos en el disolvente orgánico usado en la etapa (ii), y/o uno o más compuestos volátiles después de haber sido absorbidos en la ciclodextrina.

3. Un sistema de liberación obtenido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, caracterizado por el hecho de que la ciclodextrina forma una dispersión molecular con el polímero o la mezcla de polímeros, y muestra una disminución en la cristalinidad medida como entalpia de fusión, al menos un 2 % menor con respecto al polímero o a la mezcla de polímero solo.

4. El sistema de liberación de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el polímero se elige de entre ácidos poliacrílicos, alcohol polivinílico, derivados sem¡sintéticos de celulosa, derivados hidrófilos de almidón, alginatos, pectina, chitosan, polisacáñdos, gomas naturales, óxidos de polietileno, preferiblemente óxidos de polietileno con un peso molecular mayor de 6 kDa, más preferiblemente en una mezcla al 5 % con un óxido de polietileno con un peso molecular mayor de 4. kDa, y mezclas de los mismos.

5. El sistema de liberación de acuerdo con las reivindicaciones 3 - 4, en el que las ciclodextrinas son p-ciclodextrina y derivados de la misma, preferiblemente HP-beta-CD y metil-beta-CD.

6. El sistema de liberación de acuerdo con las reivindicaciones 3 - 5, que comprende adicionalmente un principio activo elegido de entre antibióticos, fármacos antimicrobianos, fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, antioxidantes, antivíricos, anestésicos locales, fármacos antimicóticos, anticoagulantes, fármacos cicatrizantes, citostáticos, estimulantes óseos, fármacos epitelizantes, aceites esenciales, aromatizantes, edulcorantes, colores, sustancias para uso cosmético y nutracéutico, y micronutrientes, y mezclas de los mismos, en particular, acetónido de triamcinolona y clorhexidina.

7. El sistema de liberación de acuerdo con las reivindicaciones 3 - 6, en forma de una película bioadhesiva que comprende una concentración de principio activo comprendida entre ,1 mg/cm2 y 1 mg/cm2, estando la película preferiblemente combinada a un soporte plástico.

8. El sistema de liberación de acuerdo con las reivindicaciones 3 - 7, para su uso en el tratamiento local de los procesos de regeneración y reparación de tejidos y de las enfermedades de mucosas en animales y en seres humanos.

9. El sistema de liberación para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que los procesos de regeneración de tejidos se refieren a la cicatrización de heridas, llagas, quemaduras, úlceras.

1. El sistema de liberación para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que las enfermedades de las mucosas se eligen de entre heridas quirúrgicas de la cavidad oral, manifestaciones orales de patologías sistémicas, tales como liquen, pénfigo, úlceras bucales traumáticas, aftas, enfermedades periodontales, manifestaciones orales de patologías sistémicas.

11. Productos elaborados, en particular en forma de preparaciones para aplicaciones oclusivas, geles, hidrogeles, películas, parches, que comprenden el sistema de liberación de acuerdo con las reivindicaciones 3 - 7.