Profármacos carbanucleosídicos 1''-sustituidos para tratamiento antivírico.

Un compuesto de fórmula I:

Fórmula I

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que

R1 es H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8;

R2 es OH u -OC(O)R3;

cada R3 es independientemente H, OR4, NH(R4), N(R4)2, SR4, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo, heterociclilo o heteroarilo;

cada Ra, R4 o R6 es independientemente alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C3-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20 o heteroarilo;

uno de W1 o W2 es

y el otro de W1 o W2 es OR4 o

Profármacos carbanucleosídicos 1’-sustituidos para tratamiento antivírico

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere en general a compuestos con actividad antivírica, lo más particularmente a profármacos de inhibidores de ARN polimerasa dependiente de ARN de virus de la hepatitis C.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El virus de la hepatitis C (HCV) es una causa importante de enfermedad hepática crónica en todo el mundo (Boyer,

N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112, 2000) y puede conducir a fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular (Cale, P., Gastroenterology Clin. BioI. 2009, 33, 958) . Un enfoque significativo de la investigación antivírica actual está dirigido hacia el desarrollo de procedimientos mejorados de tratamiento de infecciones crónicas por HCV en seres humanos (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999) ; Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6) , 453-463) . Se revisan una serie de tratamientos de HCV por Dymock et al. en Antiviral Chemistr y & Chemotherapy, 11: 2; 79-95 (2000) .

Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivíricos, ribavirina, un análogo nucleosídico, e interferón alfa (α) (IFN) , que se usan para el tratamiento de infecciones crónicas por HCV en seres humanos. La ribavirina sola no es eficaz para reducir los niveles de ARN vírico, tiene una toxicidad significativa y es conocida por inducir anemia. Se ha reseñado que la combinación de IFN y ribavirina es eficaz en la gestión de hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556) pero menos de la mitad de los pacientes administrados con este tratamiento muestran un beneficio persistente. Otras solicitudes de patente que dan a conocer el uso de análogos nucleosídicos para tratar virus de la hepatitis C incluyen los documentos WO 01/32153, WO 01160315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, W02008/089105 y W02008/141079, pero no se han puesto a disposición todavía para pacientes tratamientos adicionales para infecciones por HCV. Por lo tanto, se necesitan urgentemente fármacos que tengan propiedades antivíricas y farmacocinéticas mejoradas con actividad potenciada contra el desarrollo de resistencia a HCV, biodisponibilidad oral mejorada, mayor eficacia, menos efectos secundarios indeseables y una semivida eficaz prolongada in vivo (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research

58: 1-16) .

La ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) es una de las dianas mejor estudiadas para el desarrollo de agentes terapéuticos novedosos para HCV. La polimerasa NS5B es una diana para inhibidores en ensayos clínicos humanos tempranos (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1) . Estas enzimas se han caracterizado extensamente a nivel bioquímico y estructural, con ensayos de cribado para identificar los inhibidores selectivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297: 1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22: 73-89) . Las dianas bioquímicas tales como NS5B son importantes en el desarrollo de terapias de HCV puesto que el HCV no se replica en laboratorio y existen dificultades en el desarrollo de ensayos basados en células y sistemas animales preclínicos.

Se ha estudiado extensamente la inhibición de la replicación vírica por nucleósidos (De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22: 73-89) incluyendo nucleósidos que inhiben RdRp. En general, la actividad antivírica de estos nucleósidos se atribuye a la conversión de los nucleósidos en sus trifosfatos de nucleósido (NTP) , que actúan como inhibidores de ADN y ARN polimerasas o como terminadores de cadena después de la incorporación a la hebra de ADN o ARN vírico que se alarga. Sin embargo, muchos NTP carecen de una especificidad adecuada por las polimerasas víricas en comparación con las polimerasas del hospedador y, como resultado, causan una toxicidad sustancial. Esto ha conducido a esfuerzos para modificar las estructuras básicas de los nucleósidos para conseguir una mayor selectividad, pero muchas de las modificaciones estructurales han comprometido simultáneamente la producción de NTP en las células (Yamanaka, Antimicrob. Agents Chemother. 1999: 190-193) .

La mala conversión de nucleósido en NTP puede atribuirse a menudo a la incapacidad de las nucleósido cinasas de convertir el nucleósido en 5’-monofosfato de nucleósido (NMP) . Se han usado profármacos de NMP para superar la mala actividad nucleósido cinasa (Schultz, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 885) . Entre estos profármacos, se ha reseñado que los fosforamidatos de NMP aumentan las concentraciones intracelulares de NTP en comparación con el nucleósido solo (McGuigan, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) . Sin embargo, estos profármacos de NMP son sustratos para esterasas y fosfodiesterasas en la sangre y otros tejidos corporales, que pueden escindir el profármaco a una molécula cargada o al nucleósido, respectivamente. La molécula cargada es entonces impermeable al órgano o célula diana y el nucleósido se fosforila poco intracelularmente.

El desarrollo de un profármaco de NMP no tóxico altamente eficaz es en gran medida un ejercicio de prueba y error impredecible que requiere equilibrar la estabilidad del profármaco de NMP en la sangre con la capacidad del profármaco de alcanzar un órgano o célula diana, de ser absorbido o captado activamente por la célula diana, de ser escindido eficazmente a NMP intracelularmente y de ser convertido posteriormente en un NTP que sea selectivo de la inhibición de la polimerasa vírica (Perrone, J. Med. Chem. 2007, 50, 1840-49; Gardelli, J. Med. Chem. 2009, 52, 5394-5407) . Para el caso de un inhibidor de RdRp eficaz oral para tratar infección por HCV, el profármaco de NMP tendría que ser químicamente estable en las condiciones del tracto intestinal superior, absorberse eficazmente por el tracto intestinal, sobrevivir a las muchas esterasas de las células intestinales y la sangre, extraerse eficazmente por hepatocitos y escindirse a NMP y convertirse posteriormente en hepatocitos en un NTP que sea específico de inhibición de la polimerasa NS5B de HCV.

Se han dado a conocer ciertos ribósidos de las nucleobases pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina, imidazo[1, 5-f][1, 2, 4]triazina,

imidazo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina y [1, 2, 4]triazolo[4, 3-f][1, 2, 4]triazina en Carbohydrate Research 2001, 331 (1) , 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996) , 15 (1-3) , 793-807; Tetrahedron. Letters (1994) , 35 (30) , 5339-42; Heterocycles (1992) , 34 (3) , 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001) , 253 (6) , 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936 y J. Med. Chem. 1986, 29 (11) , 2231-5. Sin embargo, estos compuestos no se han dado a conocer como útiles para el

tratamiento de HCV. Babu, Y. S., W02008/089105 y W02008/141079 dan a conocer ribósidos de nucleobases de pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina con actividad antivírica anti-HCV y actividad anti-RdRp.

Butler, et al., documento W02009132135, dan a conocer ribósidos 1’-sustituidos y profármacos que comprenden nucleobases de pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina que tienen actividad anti-HCV y anti-RdRp, pero no dan a conocer especies de derivados 3’-O-acilados de esos ribósidos ni las propiedades esperadas de dichos derivados.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se proporcionan compuestos que inhiben el virus de la hepatitis C. La invención comprende también compuestos que inhiben ácido nucleico polimerasas víricas, particularmente ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV (RdRp) , en lugar de ácido nucleico polimerasas celulares. Los compuestos son profármacos de monofosfatos de nucleósido que, cuando se administran a animales, se extraen eficazmente por el hígado y se convierten intracelularmente en trifosfatos de nucleósido. Los presentes compuestos se extraen por el hígado y se convierten en trifosfatos de nucleósido sorprendentemente de forma más eficaz que los compuestos dados a conocer por Butler, et aI., documento W02009132135. La extracción potenciada por el hígado limita así la exposición de tejido no diana a los profármacos y monofosfatos de nucleósido. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para tratar infecciones por HCV en seres humanos y otros animales.

En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula I:

Fórmula I

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que 30 R1 es H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8;

R2 es OH u -OC (O) R3;

cada R3 es independientemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

Fórmula I

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R1 es H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8;

R2 es OH u -OC (O) R3; cada R3 es independientemente H, OR4, NH (R4) , N (R4) 2, SR4, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, 10 carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo, heterociclilo o heteroarilo;

cada Ra, R4 o R6 es independientemente alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C3-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20 o heteroarilo; uno deW1 o W2 es y el otro de W1 o W2 esOR4 o cada Rc, Rd o R5 es independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20 o heteroarilo;

cada R8 es halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH (=NR11) , -CH=NNHR11, CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, -C (=O) NR11R12, -C (=S) NR11R12, -C (=O) OR11, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heteroarilo, -C (=O) -alquilo C1-C8, -S (O) n-alquilo C1-C8, arilalquilo C1-C8, OR11 o SR11;

cada n es independientemente 0, 1, o 2;

cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, CH (=NR11) , -CH=NHNR11, -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, -C (=O) NR11R12, -C (=S) NR11R12, -C (=O) OR11, R11, OR11 o SR11;

cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heteroarilo,

C (=O) -alquilo C1-C8, -S (O) n-alquilo C1-8, o R11 y R12, tomados conjuntamente con un nitrógeno con el que están ambos enlazados, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S (O) n- o -NRa-; y

en la que cada alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heteroarilo de Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R11

o R12 está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, hidroxilo, CN, N3, N (Ra) 2, NH (Ra) , NH2, C (O) N (Ra) 2, C (O) NH (Ra) , C (O) NH2, OC (O) N (Ra) 2, OC (O) NH (Ra) , OC (O) NH2, C (O) ORa, OC (O) ORa, C (O) Ra, OC (O) Ra, S (O) nRa, S (O) 2N (Ra) 2, S (O) 2NH (Ra) , S (O) 2NH2, ORa o Ra.

2. El compuesto según la reivindicación 1 representado por la fórmula II

Fórmula II

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada R5 es H.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es alquilo C1-C8.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es OH.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, representado por la fórmula III: Fórmula III

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: R3 es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8,

heterociclilalquilo C1-C8, arilo, heterociclilo o heteroarilo;

cada Ra o R6 es independientemente alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20 o heteroarilo; uno deW1 o W2 es y el otro de W1 o W2 esOR4 o cada Rc o Rd es independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20 o heteroarilo; 15 cada R4 es arilo C6-C20 o heteroarilo; cada R8 es halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, -S (O) n-alquilo C1-C8, OR11 o SR11; cada n es independientemente 0, 1, o 2; cada R9 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, OR11 o SR11, cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, 20 carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heteroarilo, C (=O) -alquilo C1-C8, -S (O) n-alquilo C1-8 o R11 y R12, tomados conjuntamente con un nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S (O) n- o -NRa-; y

en los que cada alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heteroarilo de Rc, Rd, R3, R4, R6, R8, R11 o R12 está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, hidroxilo, CN, N3, N (Ra) 2, NH (Ra) , NH2, C (O) N (Ra) 2, C (O) NH (Ra) , C (O) NH2, OC (O) N (Ra) 2, OC (O) NH (Ra) , OC (O) NH2, C (O) ORa, OC (O) ORa, C (O) Ra, OC (O) Ra, S (O) nRa, S (O) 2N (Ra) 2, S (O) 2NH (Ra) , S (O) 2NH2, ORa o Ra.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, representado por la fórmula IV:

Fórmula IV

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R3 es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8 o carbociclilalquilo C4-C8; cada Ra es independientemente alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo

C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20 o heteroarilo; cada Rc o Rd es independientemente H o metilo;

R4 es arilo C6-C20;

R6 es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8 o carbociclilalquilo C4-C8;

cada R8 es halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, -S (O) n-alquilo C1-C8, OR11 o SR11;

cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada R9 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, OR11 o SR11;

cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heteroarilo, C (=O) -alquilo C1-C8, -S (O) n-alquilo C1-C8, o R11 y R12, tomados conjuntamente con un nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que cualquier átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S (O) n- o -NRa-; y

en la que cada alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C8, carbociclilalquilo C4-C8, arilalquilo C1-C8, heterociclilalquilo C1-C8, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20, heteroarilo de R3, R4, R6, R8, R11 o R12 está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, hidroxilo, CN, N3, N (Ra) 2, NH (Ra) , NH2, C (O) N (Ra) 2, C (O) NH (Ra) , C (O) NH2, OC (O) N (Ra) 2, OC (O) NH (Ra) , OC (O) NH2, C (O) ORa, OC (O) ORa, C (O) Ra, OC (O) Ra, S (O) nRa, S (O) 2N (Ra) 2, S (O) 2NH (Ra) , S (O) 2NH2, ORa o Ra.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la quiralidad del fósforo es R.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la quiralidad del fósforo es S.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R3 es alquilo C1-C8.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que uno de Rc o Rd es H y el otro de Rc o Rd es alquilo C1-C8.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R6 es alquilo C1-C8.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R8 es NR11R12 u OR11.

13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R9 es H o NR11R12.

14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que cada R11 y R12 es H.

15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R8 es NH2 y R9 es H. 10 16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R4 es arilo C6-C20.

17. El compuesto según la reivindicación 1 que es o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un portador farmacéuticamente aceptable.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, que comprende adicionalmente al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo consistente en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa NS3 de HCV, inhibidores de NS5a, inhibidores de α-glucosidasa 1, hepatoprotectores, antagonistas de mevalonato descarboxilasa, antagonistas del sistema de renina-angiotensina, otros agentes antifibróticos, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la polimerasa NS5B de HCV, inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa NS5B de HCV, inhibidores de NS5A de HCV, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES de HCV, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar HCV.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en la inhibición de polimerasa de HCV, que comprende administrar a un mamífero necesitado de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición farmacéutica según la reivindicación 18 o la reivindicación 19, para uso en el tratamiento de una infección vírica causada por virus de la hepatitis C, comprendiendo dicho tratamiento administrar a un mamífero necesitado de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o la composición farmacéutica de la reivindicación 18 o la reivindicación

19.

22. El compuesto o composición para uso en el tratamiento de una infección vírica causada por virus de la hepatitis C según la reivindicación 21, que comprende adicionalmente administrar al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo consistente en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa NS3 de HCV, inhibidores de NS5a, inhibidores de α-glucosidasa 1, hepatoprotectores, antagonistas de mevalonato descarboxilasa, antagonistas del sistema de renina-angiotensina, otros agentes antifibróticos, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la polimerasa NS5B de HCV, inhibidores no nucleosídicos de la polimerasa NS5B de HCV, inhibidores de NS5A de HCV, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES de HCV, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar HCV.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición farmacéutica según la reivindicación 18 o la reivindicación 19, para uso en terapia.