Proceso para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina mediante el uso de un compuesto de metilhidroxilaminopropanol ópticamente activo como intermedio.

Un proceso para preparar (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina,

que comprende las etapas de: llevar a cabo una reacción de escisión en N,O en un compuesto representado mediante la fórmula (II), ,**Fórmula**

para formar (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol como se muestra en la fórmula (III),**Fórmula**

; y

hacer reaccionar el (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol con 1-halonaftaleno en exceso para formar (S)-(+)-Nmetil- 3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina representada mediante la fórmula siguiente,**Fórmula**

en la que R es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10; y halo es F, CI, Br o I, en el que se usa KOR1 y DMSO en la etapa de reacción del (S)-(-)-3-metilamino-1-(2-tienil)propan-1-ol con 1-halonaftaleno, y R1 es alquilo C1- 6, y en el que DMSO se usa en cantidades que oscilan de una a cinco veces la cantidad de (S)-(-)-3-metilamino-1-(2- tienil)propan-1-ol.

Proceso para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina mediante el uso de un compuesto de metilhidroxilaminopropanol ïpticamente activo como intermedio 5

Antecedentes de la invenciïn 1. Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a un proceso para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina y sus sales farmacïuticamente aceptables con un exceso enantiomïrico (ee) elevado y una pureza quïmica elevada mediante el uso de compuestos quirales como intermedios.

2. Descripciïn de la tïcnica relacionada La sal de hidrocloruro de (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina (Duloxetina -marca comercial) se usa como antidepresivo para la terapia mïdica. Existen diversos procesos para preparar Duloxetina. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nï 7.538.232 describe un proceso para la preparaciïn de Duloxetina haciendo reaccionar (S) -3metilamino-1- (2-tienil) propan-1-ol y 1-fluoronaftaleno con hidrïxido potïsico en un sistema de disolventes mezclados (es decir, DMSO y tolueno) para conservar la integridad quiral. Sin embargo, debido a los diferentes tipos de disolventes orgïnicos usados en el proceso para la preparaciïn de Duloxetina, se incrementa el coste del tratamiento posterior. Ademïs, el uso de disolventes orgïnicos mezclados es desventajoso para la protecciïn medioambiental. Por lo tanto, todavïa existe la necesidad de proporcionar un proceso para preparar Duloxetina quiral.

Sumario de la invenciïn La presente invenciïn proporciona un proceso simple y seguro para preparar Duloxetina con una pureza y calidad elevadas. En particular, la presente descripciïn proporciona un compuesto de fïrmula (II) usado en un proceso para preparar Duloxetina en la que R es un ïtomo de hidrïgeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10, y la configuraciïn absoluta de un centro quiral del 35 mismo es S.

En un aspecto, la presente invenciïn proporciona el uso del compuesto de fïrmula (II) como intermedio en la preparaciïn de (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina (Duloxetina) . El proceso se define en la reivindicaciïn 1.

En otro aspecto, la presente invenciïn proporciona un proceso para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2tienil) propilamina (Duloxetina) con un rendimiento superior y un coste inferior mediante el uso de (S) -3-metilamino-1 (2-tienil) -propan-1-ol, que tiene una estructura de fïrmula (III) y se produce a partir del intermedio de fïrmula (II) .

(S) -3-metilamino-1- (2-tienil) propan-1-ol

En otro aspecto, la presente invenciïn proporciona un proceso para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2tienil) propilamina representada mediante la fïrmula siguiente,

,

que comprende hacer reaccionar (S) - (-) -3-metilamino-1- (2-tienil) propan-1-ol con KOR1 y 1-halonaftaleno en exceso en DMSO, en el que R1 es alquilo C1-6; y halo es F, Cl, Br o I, y en el que DMSO se usa en cantidades que oscilan de 5 una a cinco veces la cantidad de (S) - (-) -3-metilamino-1- (2-tienil) propan-1-ol.

En una realizaciïn preferida de ambos aspectos del proceso, el proceso para preparar Duloxetina se resume en el esquema 1 siguiente, e incluye las etapas de: (i) llevar a cabo una reacciïn de Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldehïdo y un compuesto representado mediante la fïrmula HNCH3 (OR) para formar un compuesto 10 representado mediante la fïrmula (I) ; (ii) reducir enantioselectivamente el compuesto representado mediante la fïrmula (I) hasta un compuesto representado mediante la fïrmula (II) ; (iii) llevar a cabo una reacciïn de escisiïn en N, O en el compuesto representado mediante la fïrmula (II) para proporcionar (S) - (-) -3-metilamino-1- (2-tienil) -propan1-ol tal como se muestra en la fïrmula (III) ; y (iv) hacer reaccionar el (S) - (-) -3-metilamino-1- (2-tienil) -propan-1-ol con 1-halonaftaleno en exceso para formar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina (Duloxetina) , en la que R

es un ïtomo de hidrïgeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10, preferiblemente alquilo C1-4, y mïs preferiblemente metilo; y halo es F, CI, Br o I.

Esquema 1

Ademïs, en la etapa (iv) del proceso de la presente invenciïn, se usa KOR1 y DMSO en la reacciïn de naftalenaciïn, en el que R1 es alquilo C1-6, preferiblemente butilo, y mïs preferiblemente terc-butilo, y en el que DMSO se usa en cantidades que oscilan de una a cinco veces la cantidad de (S) - (-) -3-metilamino-1- (2-tienil) propan1-ol.

Descripciïn detallada de las realizaciones preferidas Las realizaciones ilustrativas siguientes se proporcionan para ilustrar la descripciïn de la presente invenciïn. Estas y otras ventajas y efectos los pueden entender evidentemente los expertos en la tïcnica tras la lectura de la 30 descripciïn de esta memoria descriptiva.

La presente descripciïn proporciona un compuesto representado mediante la fïrmula (II) en una forma ïpticamente activa usado en un proceso para preparar Duloxetina: en la que R es un ïtomo de hidrïgeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10, preferiblemente alquilo C1-4, y mïs preferiblemente metilo. Ademïs, una configuraciïn absoluta de un centro quiral del compuesto es S.

Ademïs, la presente invenciïn proporciona un proceso para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2tienil) propilamina (Duloxetina) , en el que se usa el compuesto representado mediante la fïrmula (II) como intermedio. El proceso de la presente invenciïn se resume en el Esquema 1.

Esquema 1

En el Esquema 1 anterior, R es un ïtomo de hidrïgeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10, preferiblemente alquilo C1-4, y mïs preferiblemente metilo; halo es F, CI, Br o I; y R1 es alquilo C1-6, preferiblemente butilo, y mïs preferiblemente terc15 butilo.

Con mïs detalle, el proceso incluye las etapas de:

llevar a cabo una reacciïn de Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldehïdo y un compuesto representado mediante 20 la fïrmula HNCH3 (OR) para formar un compuesto representado mediante la fïrmula (I) ;

reducir enantioselectivamente el compuesto representado mediante la fïrmula (I) hasta un compuesto representado mediante la fïrmula (II) ;

llevar a cabo una reacciïn de escisiïn en N, O en el compuesto de fïrmula (II) para formar (S) - (-) -3-metilamino1- (2-tienil) -propan-1-ol tal como se muestra mediante la fïrmula (III) ; y

hacer reaccionar el (S) - (-) -3-metilamino-1- (2-tienil) propan-1-ol con 1-halonaftaleno en exceso para formar (S) (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina (Duloxetina) .

La etapa (i) del proceso se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 15 ïC a 90 ïC, preferiblemente de 40 ïC a 80 ïC, y mïs preferiblemente de 50 ïC a 70 ïC. El compuesto de fïrmula (I) obtenido en la etapa (i) estï en forma libre o como una sal de adiciïn de ïcido.

La reducciïn del compuesto representado mediante la fïrmula (I) en la etapa (ii) es una reducciïn asimïtrica, y preferiblemente una reducciïn quiral. Por lo tanto, se obtiene una forma ïpticamente activa del compuesto representado mediante la fïrmula (II) . La forma ïpticamente activa se puede obtener por medio de una hidrogenaciïn asimïtrica mediante el uso de un catalizador con ligandos quirales, o un hidruro con ligandos quirales. En la etapa (ii) , un agente reductor quiral usado en la reducciïn quiral se selecciona del grupo que consiste en hidruro complejo, borano, catalizador de metal de transiciïn y deshidrogenasa microbiana.

El proceso para formar el compuesto de fïrmula II mediante la reducciïn asimïtrica de un compuesto de fïrmula I constituye un aspecto adicional de la presente invenciïn. En este aspecto, el compuesto de fïrmula I se puede producir mediante la etapa (i) definida anteriormente.

En una realizaciïn preferida de los procesos que implican la reacciïn del compuesto de fïrmula I para formar un compuesto de fïrmula II, la reducciïn del compuesto de fïrmula (I) en la etapa (ii) se lleva a cabo en una mezcla de un alcohol (tal como metanol) y una base (tal como terc-butïxido potïsico) , y en presencia de un catalizador que incluye un ligando bidentado que contiene fïsforo, enriquecido en enantiïmero, un metal de transiciïn y una diamina, preferiblemente una diamina quiral. Un ejemplo del catalizador es RuCl2 ( (R) -3, 5-xililBINAP) ( (2R) -DAIPEN) . La mezcla de reacciïn se hidrogena a una presiïn predeterminada para producir el compuesto de fïrmula (II) con un valor ee elevado.

En la etapa (iii) del proceso de la presente invenciïn, la reacciïn de escisiïn en N, O del compuesto representado mediante la fïrmula (II) se lleva a cabo mediante hidrogenaciïn en presencia de un catalizador tal como nïquel Raney, o mediante... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar (S) - (+) -N-metil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina, que comprende las etapas de: llevar a cabo una reacciïn de escisiïn en N, O en un compuesto representado mediante la fïrmula (II) ,

, para formar (S) - (-) -3-metilamino-1- (2-tienil) propan-1-ol como se muestra en la fïrmula (III) ,

; y

hacer reaccionar el (S) - (-) -3-metilamino-1- (2-tienil) propan-1-ol con 1-halonaftaleno en exceso para formar (S) - (+) -Nmetil-3- (1-naftiloxi) -3- (2-tienil) propilamina representada mediante la fïrmula siguiente,

en la que R es un ïtomo de hidrïgeno, alquilo C1-8 o arilo C6-10; y halo es F, CI, Br o I, en el que se usa KOR1 y DMSO en la etapa de reacciïn del (S) - (-) -3-metilamino-1- (2-tienil) propan-1-ol con 1-halonaftaleno, y R1 es alquilo C120 6, y en el que DMSO se usa en cantidades que oscilan de una a cinco veces la cantidad de (S) - (-) -3-metilamino-1- (2tienil) propan-1-ol.

2. El proceso de la reivindicaciïn 1, en el que R es alquilo C1-4.

3. El proceso de la reivindicaciïn 2, en el que R es metilo.

4. El proceso de la reivindicaciïn 1, en el que el 1-halonaftaleno es 1-fluoronaftaleno.

5. El proceso de la reivindicaciïn 1, en el que R1 es terc-butilo. 30

6. El proceso de la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto de fïrmula II se produce en una etapa preliminar de reducciïn enantioselectiva de un compuesto de fïrmula I

.

7. El proceso de la reivindicaciïn 6, en el que el compuesto de fïrmula II se produce mediante el uso de un catalizador de hidrogenaciïn que tiene ligandos quirales, o un hidruro con ligandos quirales.

8. El proceso de la reivindicaciïn 7, en el que el compuesto de fïrmula II se produce en presencia de un catalizador que incluye un ligando bidentado que contiene fïsforo, enriquecido en enantiïmero, un metal de transiciïn y una diamina.

9. El proceso de la reivindicaciïn 8, en el que la diamina es una diamina quiral.

10. El proceso de la reivindicaciïn 6, en el que el compuesto de fïrmula I se produce en una etapa preliminar mediante la reacciïn de Mannich de 2-acetiltiofeno, formaldehïdo y el compuesto HNCH3 (OR) para formar el compuesto de fïrmula I en forma de una sal de adiciïn de ïcido o en forma de base libre.