Preparación de caspofungina de bajo contenido de impurezas, método para preparar la misma, y uso de la misma.

Preparación de caspofungina de bajo contenido de impurezas, método para preparar la misma,

y uso de la misma.

Se describe una composición farmacéutica de caspofungina de bajo contenido de impurezas, también se describe un método para preparar la composición farmacéutica de caspofungina de bajo contenido de impurezas. La composición farmacéutica de caspofungina proporcionada en la presente invención está dotada de gran estabilidad.

Preparación de caspofungina de bajo contenido de impurezas, método para preparar la misma, y uso de la misma.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir infecciones fúngicas, y al método de preparación de la composición farmacéutica.

Antecedentes

Las equinocandinas son nuevos medicamentos antifúngicos, que pertenecen a los compuestos con anillos de 6 miembros que contienen acetilo. Las equinocandinas son 1 medicamentos para inhibir la glucano sintetasa, y ejercen un efecto germicida inhibiendo de manera no competitiva la síntesis de (3(1,3)-D-glucano en la pared celular de los hongos. El glucano es un polisacárido presente en la pared celular de los hongos, que es el componente importante en la pared celular y puede mantener la integridad de la pared celular y la estabilidad de la presión osmótica.

La caspofungina, cuya estructura se muestra en la fórmula I, es el primer medicamento antifúngico en las equinocandinas.

La caspofungina posee actividades antifúngicas de amplio espectro, demostrando excelentes actividades antifúngicas hacia los hongos de Candida albicans, no Candida 2 albicans y aspergillus, y actividades antifúngicas in vitro hacia hongos tales cono Candida y aspergillus, etc., resistentes al fluconazol, la anfotericina B o la fluorocitosina. La caspofungina no posee resistencia cruzada con azoles o polienos, no existe resistencia

natural al fármaco en las muestras aisladas de Candida, y la caspofungina se aplica a aspergilosis invasiva a la que otro tratamiento sea ineficaz o intolerable.

La preparación de caspofungina fue desarrollada por primera vez por Merck Sharp & Dohme (EE.UU.), comercializada con el nombre comercial "Cancidas", y en la preparación, la caspofungina se administra en la forma de diacetato de caspofungina. La caspofungina tiene baja estabilidad, y es proclive a la degradación, produciendo de este modo muchas impurezas de degradación. La impureza de degradación a RRT (tiempo de retención relativo) 1,35 es una impureza principal. Y para la seguridad de medicación, el contenido de la impureza en "Cancidas" no debe ser más que ,2% según el estándar de calidad de Cancidas estipulado por Merck Sharp & Dohme.

En las patentes de EE.UU. 5.952.3 y 6.136.783, se han descrito composiciones farmacéuticas de caspofungina que comprenden un sistema amortiguador de acetato y excipiente, y las indicaciones de las mismas. En las patentes de EE.UU. 5.952.3 y 6.136.783, se describe que la composición farmacéutica de caspofungina es estable debido al uso del tampón acetato en lugar de tampón tartrato. Sin embargo, la estabilidad e impurezas de degradación para la composición no han sido caracterizadas o definidas en detalle. En la solicitud de patente de EE.UU. 21137197, se ha descrito otra composición farmacéutica de caspofungina con mejor estabilidad. La composición comprende uno o más de azúcar no reductor, con una temperatura de transición vitrea por encima de 9°C, y un sistema amortiguador de acetato a pH 5-7, por lo tanto, la composición es mejor que la composición descrita en las patentes de EE.UU. 5.952.3 o 6.136.783 en estabilidad. Sin embargo, en la solicitud de patente de EE.UU. 21137197, la impureza de degradación a RRT (tiempo de retención relativo) 1,35 de la caspofungina (impureza RRT 1,35) no ha sido caracterizada o definida. Según el patrón de PDA (espectro de absorción), la impureza de degradación RRT 1,35 tiene picos de absorción característicos, como se muestra en la Figura 4. Tales picos son similares a los picos de absorción característicos del compuesto de fórmula I, como se muestra en la Figura 5.

En la solicitud de patente de EE.UU. 29324635, se ha descrito caspofungina exenta de impureza A (fórmula II), y un método de preparación de la misma. En la solicitud de patente de EE.UU. 29291996, se ha descrito caspofungina exenta de impureza C (fórmula III), método de preparación y la composición farmacéutica de la misma. La impureza de degradación de fórmula II y la impureza RRT 1,35 no han sido caracterizadas o analizadas en ambos de los documentos, cuyos contenidos se refieren a la medicina en bruto. En la solicitud de patente de EE.UU. 2917753, se ha descrito otra composición farmacéutica estable que comprende caspofungina, que comprende agente ajustador del pH adicional

para la sal de caspofungina, cuya cantidad es menor que ,3 equivalentes molares, y una cantidad farmacéuticamente aceptable de excipientes para formar eficazmente la pasta liofilizada. Se cree que la composición tiene mejor estabilidad debido a la menor cantidad de agente ajustador del pH de acetato adicional. En la solicitud de patente de EE.UU.

2917753, se determinó la impureza de degradación CAF-42, mientras que la impureza

RRT 1,35 no ha sido caracterizada o definida. En el documento CN12166186A, se ha descrito otra composición inyectable de caspofungina, que es más estable. La composición tiene mejor estabilidad debido a la existencia de sorbitol y otros excipientes. Sin embargo, los inventores han ensayado la composición, y encontraron que la estabilidad de esa 1 composición no es tan buena como la alegada, y mucho más baja que la de la formulación descrita en la presente memoria.

Las impurezas en un ingrediente farmacéutico activo, tal como caspofungina, no se desean, ya que pueden dañar incluso al paciente. Sin embargo, es imposible retirar todas las impurezas. Por lo tanto, es importante para un desarrollador en el campo de la formulación farmacéutica reducir el contenido de impurezas.

Sin embargo, todas las composiciones farmacéuticas conocidas en la técnica anterior no son de formulación deseable, en las que la impureza RRT 1,35 no está controlada de manera estricta. Por lo tanto, es necesario desarrollar una nueva composición farmacéutica y el procedimiento de preparación de la misma para reducir el contenido según HPLC de la impureza RRT 1,35 en la caspofungina, mejorando la seguridad y estabilidad de la misma, y 1 extendiendo la vida útil del medicamento.

Tras muchos experimentos, los inventores han obtenido grandes avances en la estabilidad de la composición farmacéutica de caspofungina.

En la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica liofilizada y el método de preparación de la misma. Dicha composición es de bajo contenido en impurezas, 15 segura, estable y reproducible, y se puede usar directamente para tratar/prevenir infecciones fúngicas.

Compendio de la invención

En la presente invención, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el contenido por 2 HPLC de la impureza, cuyo tiempo de retención relativo es aproximadamente 1,35 bajo las siguientes condiciones de HPLC, no es mayor que ,1%.

HO

En una realización, el contenido por HPLC de la impureza RRT 1,35 en la composición no es mayor que ,5%.

En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I es una sal de adición de ácido de ácido orgánico o una sal en otra forma.

En otra realización, la composición farmacéutica es una formulación liofilizada.

En otra realización, las condiciones de HPLC se enumeran como sigue:

Cromatógrafo líquido de alta resolución: WATERS 2695-2998

Columna Analítica: columna YMC-Pack ODS-A; Especificación: 25x4,6 mm, S-5pm, 1,2 nm Temperatura de columna: 35°C 1 Longitud de onda de detección: 22 nm Fase móvil:

A. disolución de ácido perclórico al ,1% y cloruro de sodio al ,75%.

B: acetonitrilo

Las condiciones de gradiente se muestran en la tabla siguiente:

Caudal: 1,45 ml/min, el sistema cromatógrafo se ajusta para hacer el tiempo de retención del pico principal alrededor de 2 min.

En la presente invención, una composición farmacéutica comprende el compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la composición comprende (un) agente(s) protector(es)... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde, en la composición, el contenido por HPLC de la impureza, cuyo tiempo de retención relativo es aproximadamente 1,35 bajo 5 condiciones de HPLC, no es mayor que ,1%;

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde, en la composición, el contenido por HPLC de la impureza, cuyo tiempo de retención relativo es aproximadamente 1,35, no es mayor que ,5%.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en donde la sal

farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I es una sal de adición de ácido de ácido orgánico o una sal en otras formas.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición farmacéutica es una formulación liofilizada.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en donde la impureza es la

impureza cuyo tiempo de retención relativo es aproximadamente 1,35 bajo las condiciones de HPLC que se enumeran como sigue:

Cromatógrafo líquido de alta resolución: WATERS 2695-2998

Columna Analítica: columna YMC-Pack ODS-A; Especificación: 25x4,6 mm, S-5pm, 1,2

nm

Temperatura de columna: 35°C

Longitud de onda de detección: 22 nm Fase móvil:

A. disolución de ácido perclórico al ,1% y cloruro de sodio al ,75%. B: acetonitrilo

Las condiciones de gradiente se muestran en la tabla siguiente:

Caudal: 1,45 ml/min, el sistema cromatógrafo se ajusta para hacer el tiempo de retención del pico principal alrededor de 2 min.

6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I y/o las sales 1 farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la composición comprende (un)

agente(s) protector(es) sacárido(s) y aminoácido(s).

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde el agente protector sacárido es uno o más seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa y manitol.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde el agente protector

sacárido es sacarosa.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde el aminoácido es un aminoácido neutro.

1. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en donde el aminoácido neutro es uno o más seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, serina, triptófano, tirosina y treonina.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el aminoácido es glicina.

12. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en donde la relación de peso del agente protector sacárido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 6:1 - 2:1.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde la relación de peso del agente protector sacárido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 2:1 - 4:1.

14. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en donde la relación de peso del aminoácido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 1:8 - 4:1.

15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde la relación de peso del aminoácido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 1:4 -1,5:1.

16. Un método para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 6, que comprende las siguientes etapas:

a. disolver el agente protector sacárido y el aminoácido en agua preenfriada o solución amortiguadora adecuada;

b. añadir el compuesto de fórmula I y disolverlo;

c. filtrar la solución obtenida en la etapa b, y cargar el filtrado en un vial a baja temperatura;

d. liofilizar.

17. El método según la reivindicación 16, en donde el agente protector sacárido es uno o dos seleccionado(s) del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa y manitol.

18. El método según la reivindicación 17, en donde el agente protector sacárido es sacarosa.

19. El método según la reivindicación 16, en donde el aminoácido es un aminoácido neutro.

2. El método según la reivindicación 19, en donde el aminoácido neutro es uno o más seleccionado(s) del grupo que consiste en glicina, alanina, serina, triptófano, tirosina y treonina.

21. El método según la reivindicación 2, en donde el aminoácido es glicina.

22. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 16-21, en donde la relación de peso del agente protector sacárido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 6:1 - 2:1.

23. El método según la reivindicación 22, en donde la relación de peso del agente protector sacárido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 2:1 -4:1.

24. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 16-21, en donde la relación de peso del aminoácido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 1:8 - 4:1.

25. El método según la reivindicación 24, en donde la relación de peso del aminoácido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 1:4 -1,5:1.

26. El método según la reivindicación 16, en donde, en la etapa d, el procedimiento de liofilización es: la composición se precongela y se somete a la fase de primer secado, y después a la fase de segundo secado, manteniéndose la temperatura a 3°C-4°C durante 5-2 horas, y el periodo total para la liofilización no es mayor que 52 horas.

27. El método según la reivindicación 26, en donde, durante la fase de segundo secado, la temperatura se mantiene a 35°C durante 5-16 horas, y el periodo total para la liofilización no es mayor que 38 horas.

28. El método según la reivindicación 16, en donde, en la etapa d, el procedimiento de liofilización es:

a. la temperatura de la bandeja se reduce de forma continua o discontinua hasta -45 ~ -4°C a una velocidad de ,1 ~ 1°C/min;

b. la temperatura de la bandeja se mantiene a -45 ~ -4°C durante 12- 18 min;

c. se enciende la trampa fría, y la temperatura de la trampa fría se reduce por debajo de -45°C;

d. se aplica el vacío, y el grado de vacío se reduce por debajo de ,2 kPa (16 mTor);

e. la temperatura de la bandeja se eleva de forma continua o discontinua hasta -3 ~ -1°C a una velocidad de ,1 ~ 1°C/min;

f. la temperatura de la bandeja se mantiene a una o más temperaturas de -3°C a -1°C durante 96 ~ 162 min;

g. la temperatura de la bandeja se eleva hasta 3 ~ 4°C a una velocidad de ,4 ~ 1°C/min; y

h. la temperatura de la bandeja se mantiene a 3 ~ 4°C durante 3 ~ 96 min.

29. Uso de la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en la preparación de medicamentos para prevenir y/o tratar infecciones fúngicas en mamíferos.