Preparación de caspofungina de bajo contenido de impurezas, método para preparar la misma, y uso de la misma.

Preparación de caspofungina de bajo contenido de impurezas, método para preparar la misma,

y uso de la misma.

Se describe una composición farmacéutica de caspofungina de bajo contenido de impurezas, también se describe un método para preparar la composición farmacéutica de caspofungina de bajo contenido de impurezas. La composición farmacéutica de caspofungina proporcionada en la presente invención está dotada de gran estabilidad.

Preparación de caspofungina de bajo contenido de impurezas, método para preparar la misma, y uso de la misma.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir infecciones fúngicas, y al método de preparación para la composición farmacéutica.

Antecedentes

Las equinocandinas son nuevos medicamentos antifúngicos, que pertenecen a los compuestos con anillos de 6 miembros que contienen acetilo. Las equinocandinas son 1 medicamentos para inhibir la glucano sintetasa, y ejercen un efecto germicida inhibiendo de manera no competitiva la síntesis de (3(1,3)-D-glucano en la pared celular de los hongos. El glucano es un polisacárido presente en la pared celular de los hongos, que es el componente importante en la pared celular y puede mantener la integridad de la pared celular y la estabilidad de la presión osmótica.

La caspofungina, cuya estructura se muestra en la fórmula I, es el primer medicamento antifúngico en las equinocandinas.

La caspofungina posee actividades antifúngicas de amplio espectro, demostrando excelentes actividades antifúngicas hacia los hongos de Candida albicans, no Candida 2 albicans y aspergillus, y actividades antifúngicas in vitro hacia hongos tales cono Candida y aspergillus, etc., resistentes al fluconazol, la anfotericina B o la fluorocitosina. La caspofungina no posee resistencia cruzada con azoles o polienos, no existe resistencia

natural al fármaco en las muestras aisladas de Candida, y la caspofungina se aplica a aspergilosis invasiva a la que otro tratamiento sea ineficaz o intolerable.

La preparación de caspofungina fue desarrollada por primera vez por Merck Sharp & Dohme (EE.UU.), comercializada con el nombre comercial "Cancidas", y en la preparación, la caspofungina se administra en la forma de diacetato de caspofungina. La caspofungina tiene baja estabilidad, y es proclive a la degradación, produciendo de este modo impurezas de degradación. La impureza de degradación de fórmula II es la principal impureza de degradación, y está indicada como L-747969 en la Especificación de Registro de Fármacos de Importación de acetato de caspofungina inyectable (Estándar N° JX25258), cuyo tiempo de retención es RRT 1,67. En "HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION" descrito por la FDA (EE.UU.) para "CANCIDA", se demuestra además que el L-747969 es un compuesto polipeptídico de bucle abierto. En "Metabolites of Caspofungin Acétate, a Potent Antifungal Agent, in Human Plasma and Uriñe", se demuestra además que la estructura de la principal impureza de degradación de la caspofungina, es decir, el compuesto polipeptídico de bucle abierto, se muestra como Fórmula II.

En las patentes de EE.UU. 5.952.3 y 6.136.783, se han descrito composiciones farmacéuticas de caspofungina que comprenden un sistema amortiguador de acetato y excipiente, y las indicaciones de las mismas. En las patentes de EE.UU. 5.952.3 y 6.136.783, se describe que la composición farmacéutica de caspofungina es estable debido al uso del tampón acetato en lugar de tampón tartrato. Sin embargo, la estabilidad e impurezas de degradación para la composición no han sido caracterizadas o definidas en detalle. En la solicitud de patente de EE.UU. 21137197, se ha descrito otra composición farmacéutica de caspofungina con mejor estabilidad. La composición comprende uno o más de azúcar no reductor, con una temperatura de transición vitrea por encima de 9°C, y un sistema amortiguador de acetato a pH 5-7, por lo tanto, la composición es mejor que la composición descrita en las patentes de EE.UU. 5.952.3 o 6.136.783 en estabilidad. Sin embargo, en la solicitud de patente de EE.UU. 21137197, la impureza de degradación de fórmula II o la impureza de degradación a RRT (tiempo de retención relativo) 1,35 de la caspofungina no ha sido caracterizada o definida. En el documento CN12166186A, se ha descrito otra composición inyectable de caspofungina, que es más estable. La composición tiene mejor estabilidad debido a la existencia de sorbitol o una mezcla que comprende sorbitol y otros excipientes. Sin embargo, los inventores han ensayado la composición, y encontraron que la estabilidad de esa composición no es tan buena como la alegada, y mucho más baja que la de la formulación descrita en la presente memoria.

En la solicitud de patente de EE.UU. 29324635, se ha descrito caspofungina exenta de

impureza A (fórmula III), y un método de preparación de la misma. En la solicitud de patente de EE.UU. 29291996, se ha descrito caspofungina exenta de impureza C (fórmula IV), método de preparación y la composición farmacéutica de la misma. En los documentos, cuyos contenidos se refieren a la medicina en bruto, ni la impureza de degradación de 5 fórmula II ni la impureza RRT 1,35 se han caracterizado o analizado. En la solicitud de patente de EE.UU. 2917753, se ha descrito otra composición farmacéutica estable que comprende caspofungina, que comprende agente ajustador del pH adicional para la sal de caspofungina, cuya cantidad es menor que ,3 equivalentes molares, y una cantidad farmacéuticamente aceptable de excipientes para formar eficazmente la pasta liofilizada. Se 1 cree que la composición tiene mejor estabilidad debido a la menor cantidad de agente ajustador del pH de acetato adicional. La impureza de degradación CAF-42, que se determinó en la solicitud de patente de EE.UU. 2917753, fue la impureza de fórmula II por análisis. El contenido más bajo de la impureza fue descrito como ,27% en el tiempo. Después de ser almacenada a 25°C, el contenido de la impureza aumentó 15 significativamente; sin embargo, después de ser almacenada a 2-8°C, el contenido de la impureza se redujo, no aumentó, en donde el contenido de la impureza en la Formulación 4 se reduce muy significativamente, lo que es contrario al sentido común. Por lo tanto, los datos descritos en la solicitud de patente de EE.UU. 2917753 son dudosos.

HO

(II)

Las impurezas en un ingrediente farmacéutico activo, tal como caspofungina, no se desean, ya que pueden dañar incluso al paciente. Sin embargo, es imposible retirar todas las 5 impurezas. Por lo tanto, es importante para un desarrollador en el campo de la formulación farmacéutica reducir el contenido de impurezas.

Sin embargo, todas las composiciones farmacéuticas conocidas en la técnica anterior no son de formulación deseable, las principales impurezas de degradación no están controladas de manera estricta, y la estabilidad de estas formulaciones debe ser mejorada 1 adicionalmente. Por lo tanto, es necesario desarrollar una nueva composición farmacéutica y el procedimiento de preparación de la misma para reducir el contenido de las principales impurezas de degradación en la caspofungina, mejorando la seguridad y estabilidad de la misma, y extendiendo la vida útil del medicamento.

Tras muchos experimentos, los inventores han obtenido grandes avances en la estabilidad de la composición farmacéutica de caspofungina.

En la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica liofilizada y el método de preparación de la misma. Dicha composición es de bajo contenido en impurezas, 5 segura, estable y reproducible, y se puede usar directamente para tratar/prevenir infecciones fúngicas.

Compendio de la invención

En la presente invención, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el contenido por 1 HPLC de la impureza de fórmula II no es mayor que ,25%.

En una realización, el contenido por HPLC de la impureza de fórmula II no es mayor que

,2%.

En una realización adicional, el contenido por HPLC de la impureza de fórmula II no es mayor que ,15%.

En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I es una sal de adición de ácido de ácido orgánico o una sal en otra forma.

En otra realización, la composición farmacéutica es una formulación liofilizada.

En la presente invención, una composición farmacéutica comprende el compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la composición comprende (un) agente(s) protector(es) sacárido(s) y aminoácido(s).

En una realización, el agente protector sacárido es uno o más seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa y manitol.

En una realización adicional, el agente protector sacárido es sacarosa.

En otra realización, el aminoácido es aminoácido neutro.

En una realización adicional, el aminoácido neutro es uno o más... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde, en la composición, el contenido por HPLC de la impureza de fórmula II no es mayor que ,25%;

HO

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde, en la composición, el contenido por HPLC de la impureza de fórmula II no es mayor que ,2%.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde, en la composición, el 1 contenido por HPLC de la impureza de fórmula II no es mayor que ,15%.

4. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I es una sal de adición de ácido de ácido orgánico o una sal en otras formas.

5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición farmacéutica es una formulación liofilizada.

6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la composición comprende (un) agente(s) protector(es) sacárido(s) y aminoácido(s).

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde el agente protector sacárido es uno o más seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa y manitol.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde el agente protector sacárido es sacarosa.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde el aminoácido es un aminoácido neutro.

1. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en donde el aminoácido neutro es uno o más seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, serina, triptófano, tirosina y treonina.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el aminoácido es glicina.

12. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en donde la relación de peso del agente protector sacárido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 6:1 - 2:1.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde la relación de peso del agente protector sacárido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 2:1 - 4:1.

14. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en donde la relación de peso del aminoácido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 1:8 - 4:1.

15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde la relación de peso del aminoácido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 1:4 -1,5:1.

16. Un método para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 6, que comprende las siguientes etapas:

a. disolver el agente protector sacárido y el aminoácido en agua preenfriada o solución amortiguadora adecuada;

b. añadir el compuesto de fórmula I y disolverlo;

c. filtrar la solución obtenida en la etapa b, y cargar el filtrado en un vial a baja temperatura;

d. liofilizar.

17. El método según la reivindicación 16, en donde el agente protector sacárido es uno o dos seleccionado(s) del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa y manitol.

18. El método según la reivindicación 17, en donde el agente protector sacárido es sacarosa.

19. El método según la reivindicación 16, en donde el aminoácido es un aminoácido neutro.

2. El método según la reivindicación 19, en donde el aminoácido neutro es uno o más seleccionado(s) del grupo que consiste en glicina, alanina, serina, triptófano, tirosina y treonina.

21. El método según la reivindicación 2, en donde el aminoácido es glicina.

22. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 16-21, en donde la relación de peso del agente protector sacárido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 6:1 - 2:1.

23. El método según la reivindicación 22, en donde la relación de peso del agente protector sacárido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 2:1 -4:1.

24. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 16-21, en donde la relación de peso del aminoácido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 1:8 - 4:1.

25. El método según la reivindicación 24, en donde la relación de peso del aminoácido al compuesto de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo es 1:4 -1,5:1.

26. El método según la reivindicación 16, en donde, en la etapa d, el procedimiento de liofilización es: la composición se precongela y se somete a la fase de primer secado, y después a la fase de segundo secado, manteniéndose la temperatura a 3SC-4QC durante 5-2 horas, y el periodo total para la liofilización no es mayor que 52 horas.

27. El método según la reivindicación 26, en donde, durante la fase de segundo secado, la temperatura se mantiene a 35SC durante 5-16 horas, y el periodo total para la liofilización no es mayor que 38 horas.

28. El método según la reivindicación 16, en donde, en la etapa d, el procedimiento de 5 liofilización es:

a. la temperatura de la bandeja se reduce de forma continua o discontinua hasta -45 ~ -4QC a una velocidad de ,1 ~ 1QC/min;

b. la temperatura de la bandeja se mantiene a -45 ~ -4SC durante 12- 18 min;

c. se enciende la trampa fría, y la temperatura de la trampa fría se reduce por debajo de

-45QC;

d. se aplica el vacío, y el grado de vacío se reduce por debajo de ,2 kPa (16 mTor);

e. la temperatura de la bandeja se eleva de forma continua o discontinua hasta -3 ~ -1QC a una velocidad de ,1 ~ 1sC/min;

f. la temperatura de la bandeja se mantiene a una o más temperaturas de -3SC a -1QC

durante 96 ~ 162 min;

g. la temperatura de la bandeja se eleva hasta 3 ~ 4QC a una velocidad de ,4 ~ 1sC/min; y

h. la temperatura de la bandeja se mantiene a 3 ~ 4SC durante 3 ~ 96 min.

29. Uso de la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en la 2 preparación de medicamentos para prevenir y/o tratar infecciones fúngicas en mamíferos.