Predicción del riesgo de sufrir episodios cardíacos adversos graves.

Un método para seleccionar un tratamiento para un sujeto, método que comprende:

la determinación de una puntuación de riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso grave (MACERS) para un sujeto basándose, al menos en parte, en la relación de un segundo nivel de gen soluble 2 expresado por estimulación del crecimiento (ST2) en el sujeto en un segundo momento (ST2 T1) con un primer nivel de ST2 soluble en el sujeto en un primer momento (ST2 T0), junto con un logaritmo natural ponderado de un nivel de la prohormona N-terminal del péptido natriurético de tipo cerebral (NT-proBNP) en el sujeto en un segundo momento (NP T1) de acuerdo con la siguiente fórmula:

MACERS ≥ (ST2 T1/ST2 T0 + αln(NP T1), donde α es un factor de ponderación;

la comparación de la MACERS con una MACERS de referencia; y

la elección de:

(a) hospitalización inicial, tratamiento continuo sobre pacientes hospitalizados o cateterismo cardíaco para un sujeto con una MACERS elevada en comparación con la MACERS de referencia,

(2) un tratamiento alternativo para un sujeto que recibe un tratamiento y que presenta una MACERS elevada en comparación con la MACERS de referencia, o

(3) tratamiento continuo o interrupción del tratamiento, tal como con el alta del hospital, para un sujeto que recibe un tratamiento y que presenta una MACERS disminuida en comparación con la MACERS de referencia.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E13179055.

Solicitante: CRITICAL CARE DIAGNOSTICS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 802 6th Avenue, Suite 63 New York, NY 10001 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SNIDER,JAMES V, HEYMAN,EUGENE R.

Fecha de Publicación: 10 de Septiembre de 2014.

Clasificación Internacional de Patentes:

C12Q1/68 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
G01N33/50 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

PDF original: ES-2525029_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Predicción del riesgo de sufrir episodios cardíacos adversos graves REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD

[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense ne de serie 61/046,158, presentada el 18 de abril del 2008.

CAMPO TÉCNICO

[0002] La invención hace referencia a métodos para predecir el riesgo de sufrir episodios cardíacos adversos graves y para detectar la presencia de enfermedades graves basadas en niveles de circulación de ST2 y en péptidos natriuréticos (NP por sus siglas en inglés), p. ej., NT-proBNP, sólo o en combinación con otros marcadores biológicos.

ANTECEDENTES

[0003] La evaluación clínica para determinar la gravedad de la enfermedad y el riesgo de sufrir episodios cardíacos adversos graves (MACE por sus siglas en inglés), p. ej., la mortalidad causada por un fallo cardíaco, puede no ser siempre evidente. La decisión sobre si tratar a un sujeto de manera agresiva o conservadora, o de ingresar al sujeto como paciente hospitalizado o dejarlo ir a casa, en ocasiones puede tomarse únicamente basándose en la evaluación clínica del médico o en su "presentimiento" en cuanto al estado actual del paciente. Una fórmula para determinar la probabilidad de que un sujeto sufra un resultado adverso, p. ej., mortalidad, trasplante, y/o reingreso, mejoraría notablemente la capacidad del médico para tomar decisiones informadas sobre el tratamiento, mejoraría la atención al paciente y reduciría los costes totales de la sanidad.

[0004] US2007/0248981 describe la medición al circular concentraciones de ST2 y su uso para predecir un resultado clínico dentro de un periodo de tiempo específico o para detectar la presencia de una enfermedad grave. Los autores también sugieren que se utilicen niveles de biomarcadores adicionales junto con niveles de ST2, incluyendo el uso de NT-pro-BNP.

SUMARIO

[0005] La presente invención se basa, al menos en parte, en el uso de cambios en los niveles de suero del marcador biológico ST2 (gen 2 expresado por estimulación del crecimiento, también conocido como receptor de interleucina I tipo I (IL1RL-1)), junto con los niveles de un péptido natriurético (NP) como el fragmento N-terminal inactivo de un péptido natriurético de tipo cerebral (NT-pro-BNP), para predecir la probabilidad de sufrir un episodio cardíaco adverso grave (MACE), p. ej., la recurrencia del episodio cardíaco inicial (p. ej., un segundo IAM); angina; descompensación de insuficiencia cardíaca; hospitalización por una enfermedad cardiovascular; mortalidad causada por una enfermedad cardiovascular; o un trasplante, dentro de un periodo de tiempo específico, p. ej., 30 días, 3 o 6 meses, o un año o más, o para detectar la presencia de una enfermedad grave (p. ej., una enfermedad grave que pueda requerir un trasplante u otro tratamiento agresivo). Estos métodos pueden utilizarse para predecir el resultado clínico, p. ej., en pacientes hospitalizados después de un episodio cardíaco agudo.

[0006] En algunos modos de realización, los métodos descritos en el presente documento incluyen la supervisión de cambios en los niveles de ST2 a lo largo del tiempo (p. ej., una relación ST2) y determinar un nivel NP, con el fin de proporcionar una evaluación de diagnóstico y pronóstico de pacientes, p. ej., pacientes con síntomas no específicos, p. ej., pacientes con disnea aguda y aquellos con dolor de pecho, o pacientes que han sido diagnosticados por una insuficiencia cardíaca. Los NP incluyen las formas de péptidos natriuréticos cerebrales, es decir, NT-proBNP, proBNP y BNP, y los péptidos natriuréticos atñales, es decir, NT-proANP, proANP and ANP. En modos de realización preferidos, el péptido natriurético es NT-proBNP.

[0007] En algunos modos de realización, la invención describe métodos para evaluar el riesgo de sufrir un MACE dentro de un periodo de tiempo específico, p. ej., 30, 60, 90 o 180 días (p. ej., uno, dos, tres o seis meses), o uno, dos o cinco años, para un sujeto. Los métodos pueden incluir la determinación de las relaciones ST2 y un nivel de NP, p. ej., NT-proBNP, y utilizar esos niveles y relaciones para determinar el riesgo de sufrir un MACE, según se describe en el presente documento. Determinar la relación ST2 puede incluir la obtención de al menos dos muestras, p. ej., muestras de sangre, suero, plasma, orina, o tejido corporal del sujeto (ambas muestras son del mismo fluido o tejido, tomadas en dos momentos diferentes); la determinación de los niveles de ST2 en las muestras; y la división de los niveles en biomarcadores de ST2 en las muestras anteriores en niveles de ST2 en la muestra posterior, alcanzando así la relación de ST2. Dicha relación proporciona una indicación de cómo cambian los niveles de ST2 en el sujeto a lo largo del tiempo. Así, en algunos modos de realización, los métodos

incluyen la determinación u obtención de un primer nivel ST2, p. ej., un punto de referencia en una muestra tomada, p. ej., al ingresar o al comenzar el tratamiento, y un segundo nivel ST2, p. ej., en una muestra tomada un tiempo después, p. ej., uno, dos, tres, cuatro o más días más tarde. Además, los métodos incluirán generalmente determinación u obtención de un nivel NP, p. ej., un nivel NT-proBNP al menos en el segundo momento, p. ej., en una muestra de sangre, suero, plasma, orina o tejido corporal del sujeto.

[0008] En un aspecto, la invención proporciona métodos, p. ej., métodos implementados por ordenador, para evaluar el riesgo de un sujeto de sufrir un episodio cardíaco adverso grave (MACE) en el periodo de un año. Los métodos incluyen la determinación de la puntuación de riesgo de MACE (MACERS) para un sujeto basándose en, al menos en parte, la relación de un segundo nivel de gen 2 expresado por estimulación del crecimiento (ST2) en el sujeto en un segundo momento (ST2 T0) hasta un primer nivel de ST2 en el sujeto en un primer momento (ST2 T1), junto con un logaritmo ponderado de un nivel de péptido natriurético (NP) en el sujeto en el segundo momento (NP T1), y la comparación de la puntuación de riesgo de MACE (MACERS) con una MACERS de referencia, en la que la MACERS en comparación con la MACERS de referencia indica el riesgo del sujeto de sufrir un MACE en el periodo de un año.

[0009] En algunos modos de realización, los métodos descritos en el presente documento incluyen el uso de la siguiente fórmula para determinar el riesgo de MACE de un sujeto:

X = (ST2 T1/ST2 T0) + aln(NPT1)

[0010] En modos de realización preferidos, las relaciones ST2 y los niveles NT-proBNP, se utilizan para determinar la puntuación de riesgo de MACE utilizando la siguiente fórmula:

X = (ST2 T1/ST2 T0) + aln(NTproBNP T1)

[0011] En algunos modos de realización, el coeficiente alfa es 0,33.

[0012] En algunos modos de realización, la puntuación de riesgo de MACE se compara con una puntuación de riesgo de MACE de referencia (p. ej., un valor límite). Una comparación entre la puntuación de riesgo de MACE de un sujeto y la puntuación de referencia indica el riesgo del sujeto de sufrir un MACE en un periodo de tiempo específico. En algunos modos de realización, el periodo de tiempo específico es un año.

[0013] En algunos modos de realización, la puntuación de riesgo de MACE de referencia representa la puntuación en un sujeto o en un grupo de sujetos con un riesgo muy bajo de morir en un año. En algunos modos de realización, una puntuación de riesgo de MACE de un sujeto que sea mayor o igual a la puntuación de riesgo de MACE de referencia indica que el sujeto presenta un riesgo alto, es decir, estadística y considerablemente alto, de morir en un año. En algunos modos de realización, el alto riesgo de muerte es al menos un 20 % mayor, p. ej., un 30 %, 40 %, o 50 % mayor.

[0014] En algunos modos de realización, los métodos incluyen la determinación de la puntuación de riesgo de MACE, y opcionalmente la elección o modificación de un tratamiento para el sujeto, basado en la puntuación de riesgo de MACE. Por ejemplo, si la puntuación de riesgo de MACE es superior a la referencia seleccionada, entonces el sujeto tiene un riesgo alto y debería tratarse de manera más agresiva, si el sujeto ya está siendo tratado, entonces el sujeto no está respondiendo de forma favorable al tratamiento actual y debería elegirse un nuevo tratamiento, es decir, un tratamiento alternativo al que el paciente puede responder de forma más favorable.

[0015] En algunos modos de realización, el sujeto muestra uno o más síntomas no específicos, p. ej., dolor o molestias en el pecho, dificultad al respirar (disnea), náuseas, vómitos, eructos, sudores, palpitaciones, mareos, fatiga y desmayos. En algunos modos de realización,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un método para seleccionar un tratamiento para un sujeto, método que comprende:

MACERS = (ST2 T1/ST2 T0 + aln(NP T1), donde a es un factor de ponderación;

la comparación de la MACERS con una MACERS de referencia; y la elección de:

(a) hospitalización inicial, tratamiento continuo sobre pacientes hospitalizados o cateterismo cardíaco para un sujeto con una MACERS elevada en comparación con la MACERS de referencia,

(2) un tratamiento alternativo para un sujeto que recibe un tratamiento y que presenta una MACERS elevada en comparación con la MACERS de referencia, o

(3) tratamiento continuo o interrupción del tratamiento, tal como con el alta del hospital, para un sujeto que recibe un tratamiento y que presenta una MACERS disminuida en comparación con la MACERS de referencia.

2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se elige la hospitalización inicial, el tratamiento continuo sobre pacientes hospitalizados o el cateterismo cardíaco para un sujeto que presenta una MACERS elevada en comparación con la MACERS de referencia.

3. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se elige un tratamiento alternativo para un sujeto que recibe un tratamiento y que presenta una MACERS disminuida en comparación con la MACERS de referencia.

4. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se elige un tratamiento continuo o la interrupción del tratamiento, tal como con el alta del hospital, para un sujeto que recibe un tratamiento y que presenta una MACERS disminuida en comparación con la MACERS de referencia.

5. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la MACERS de referencia representa una puntuación correspondiente a un riesgo bajo de sufrir un episodio adverso en el periodo de un año.

6. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el método comprende:

la obtención de un primer nivel de ST2 soluble en el sujeto en un primer momento, con el fin de determinar ST2 T0;

la obtención de un segundo nivel de ST2 soluble en el sujeto en un segundo momento, con el fin de determinar ST2 T1; y

la obtención de un nivel de NT-proBNP en el sujeto en el segundo momento, con el fin de determinar NPT1.

7. Un método para evaluar la eficacia de un tratamiento en un sujeto, método que comprende:

la determinación de una puntuación de riesgo de MACE (MACERS) para un sujeto basándose, al menos en parte, en la relación de un segundo nivel de gen soluble 2 expresado por estimulación del crecimiento (ST2) en el sujeto en un segundo momento (ST2 T1) con un primer nivel de ST2 soluble en el sujeto en un primer momento (ST2 T0), junto con un logaritmo natural ponderado de un nivel de la prohormona N-terminal del péptido natriurético de tipo cerebral (NT-proBNP) en el sujeto en un segundo momento (NP T1) de acuerdo con la siguiente fórmula:

Primera MACERS = (ST2 T1/ST2 T0 + aln(NP T1), donde a es un factor de ponderación; la determinación de una segunda puntuación de riesgo de MACE (MACERS) para un sujeto basándose, al menos en parte, en la relación de un tercer nivel de ST2 en el sujeto en un tercer momento (ST2 T2) con un primer nivel de ST2 soluble en el sujeto en el primer momento (ST2 T0), junto con un logaritmo natural ponderado de un nivel de NT-proBNP en el sujeto en el tercer momento (NP T2) de acuerdo con la siguiente fórmula:

Segunda MACERS = (ST2 T2/ST2 T0 + aln(NP T2), donde a es un factor de ponderación; la comparación de la segunda MACERS con la primera MACERS; y

la determinación de que el tratamiento es eficaz en un sujeto que presenta una segunda MACERS que ha disminuido en comparación con la primera MACERS, o que el tratamiento no es eficaz en un sujeto que 5 presenta una segunda MACERS que es igual o superior en comparación con la primera MACERS.

8. Método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que se determina que el tratamiento es eficaz en un sujeto que presenta una segunda MACERS que ha disminuido en comparación con la primera MACERS.

9. Método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que se determina que el tratamiento no es eficaz en un sujeto que presenta una segunda MACERS que es igual o superior en comparación con la primera MACERS.

10. Método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el método comprende:

la obtención de un primer nivel de ST2 soluble en el sujeto en el primer momento, con el fin de determinar ST2 T0;

la obtención de un segundo nivel de ST2 soluble en el sujeto en el segundo momento, con el fin de determinar ST2 T1;

la obtención de un tercer nivel de ST2 soluble en el sujeto en el tercer momento, con el fin de determinar

ST2 T2;

la obtención de un nivel de NT-proBNP en el sujeto en el segundo momento, con el fin de determinar NP T1

la obtención de un nivel de NT-proBNP en el sujeto en el tercer momento, con el fin de determinar NP T2.

11. Método de acuerdo con la reivindicación 1 o 7, en el que el factor de ponderación a es aproximadamente

0,33.

12. Método de acuerdo con la reivindicación 1 o 7, en el que el primer momento es entre 1-7 días desde la aparición de los síntomas en el sujeto.

13. Método de acuerdo con la reivindicación 1 o 7, en el que el segundo momento es entre 2-14 días después del

primer momento.

14. Método de acuerdo con la reivindicación 1 o 7, en el que al sujeto se le ha diagnosticado una insuficiencia cardíaca o presenta un IMC de 25-29, un IMC 2 30 o una insuficiencia renal.

15. Método de acuerdo con la reivindicación 1 o 7, en el que la muestra comprende suero, sangre o plasma.

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