Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves.

Un método para evaluar el riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso grave (MACE) para un sujeto con una insuficiencia cardíaca en un periodo de año,

el método comprendiendo:

determinar una puntuación de riesgo MACE (MACERS) para un sujeto basándose en, al menos en parte, la relación de un segundo nivel de gen 2 expresado por estimulación del crecimiento (ST2) en el sujeto una segunda vez (ST2 T1) a un primer nivel de ST2 en el sujeto una primera vez (ST2 T0), además de un logaritmo natural ponderado de un nivel de péptido natriurético de tipo cerebral (NP- proBNP) en el sujeto la segunda vez (NP T1) de acuerdo con la siguiente fórmula:

MACERS ≥ (ST2 T1/ST2 T0 + αln(NP T1), donde α es un factor de ponderación;

y comparar la puntuación MACERS con la puntuación MACERS de referencia;

donde la puntuación MACERS en comparación con la puntuación MACERS de referencia indica el riesgo al que se expone el sujeto de sufrir un MACE en el periodo de un año.

Predicción del riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense núm. 61/046, 158, presentada el 18 de abril del 2008.

CAMPO TÉCNICO

La invención hace referencia a métodos para predecir el riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves y para detectar la presencia de enfermedades graves basadas en niveles de circulación de ST2 y en péptidos natriuréticos (NP) , p.ej., NT-proBNP, sólo o en combinación con otros marcadores biológicos.

ANTECEDENTES

La evaluación clínica para determinar la gravedad de la enfermedad y el riesgo a sufrir episodios cardíacos adversos graves (MACE) , p.ej., la mortalidad causada por un fallo cardíaco, pueden no ser siempre evidente. La decisión sobre si tratar al sujeto de manera agresiva o conservadora, o de ingresar al sujeto como paciente hospitalizado o dejarlo ir a casa, en ocasiones puede tomarse únicamente basándose en la evaluación clínica del médico o en su "presentimiento" en cuanto a la estado actual del paciente. Una fórmula para determinar la probabilidad de que un sujeto sufra un resultado adverso, p.ej., mortalidad, trasplante, y/o reingreso, mejoraría notablemente la capacidad del médico de tomar decisiones informadas sobre el tratamiento, mejoraría la atención al paciente y reduciría los costes totales de la sanidad.

US2007/0248981 publica el uso de ST2 y NT-pro-BNP como marcadores para predecir la mortalidad o gravedad de la enfermedad en pacientes que sufren disnea o dolor de pecho. La publicación afirma que el ST2 es el indicador más fuerte, pero la determinación de NT-pro-BNP tiene un significado estadístico marginal en combinación con el cambio en los niveles de ST2.

RESUMEN

La presente invención describe un método para evaluar el riesgo a sufrir un episodio cardíaco adverso grave de un sujeto que ha sufrido una insuficiencia cardíaca en ese año, el método siendo elaborado de acuerdo con la reivindicación 1. Otras características de la invención se describen en las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención se basa, al menos en parte, en el uso de cambios en los niveles de suero del marcador biológico ST2 (gen 2 expresado por estimulación del crecimiento, también conocido como receptor de interleucina 1 tipo 1 (IL1RL-1) ) , en combinación con los niveles de un péptido natriurético (NP) como el fragmento N-terminal inactivo de un péptido natriurético cerebral (NT-pro-BNP) , para predecir la probabilidad de sufrir un episodio cardíaco adverso grave (MACE) , p.ej., la recurrencia del episodio cardíaco inicial (p.ej., un segundo IAM) ; angina; descompensación de insuficiencia cardíaca; hospitalización por una enfermedad cardiovascular (CVD) ; mortalidad causada por una enfermedad cardiovascular (CVD) ; o un trasplante, dentro de un periodo de tiempo específico, p.ej., 30 días, 3 o 6 meses, o un año o más, o para detectar la presencia de una enfermedad grave (p.ej., es más probable que una enfermedad grave necesite un trasplante u otro tratamiento agresivo) . Estos métodos pueden utilizarse para predecir el resultado clínico, p.ej., en pacientes hospitalizados después de un episodio cardíaco agudo.

En algunos modos de realización, los métodos aquí descritos incluyen la supervisión de cambios en los niveles de ST2 a lo largo del tiempo (p.ej., una relación ST2) y determinar un nivel NP, para proporcionar una evaluación de diagnóstico y pronóstico de pacientes, p.ej., pacientes con síntomas no específicos, p.ej., pacientes con disnea aguda y aquellos con dolor de pecho, o pacientes que han sido diagnosticados por una insuficiencia cardíaca. Los NPs incluyen las formas de péptidos natriuréticos cerebrales, es decir, NT-proBNP, proBNP, y BNP, y los péptidos natriuréticos atriales, es decir, NT-proANP, proANP, and ANP. En modos de realización preferibles, el péptido natriurético es NT-proBNP.

En algunos modos de realización, la publicación describe métodos para evaluar el riesgo de sufrir un MACE dentro de un periodo de tiempo específico, p.ej., 30, 60, 90, o 180 días (p.ej., uno, dos, tres, o seis meses) , o uno, dos, o cinco años, para un sujeto. Los métodos pueden incluir determinar las relaciones ST2 y un nivel de NP, p.ej., NT-proBNP, y utilizar esos relaciones y niveles para determinar el riesgo de sufrir un MACE, según se describe aquí. Determinar la relación ST2 puede incluir obtener al menos dos muestras, p.ej. muestras de sangre, suero, plasma, orina, o tejido corporal del sujeto (ambas muestras son del mismo fluido o

tejido, tomadas en dos momentos diferentes) ; determinar los niveles de ST2 en las muestras; y dividir los niveles en biomarcadores de ST2 en las muestras anteriores en niveles de ST2 en la muestra posterior, alcanzando así la relación de ST2. Dicha relación proporciona una indicación de cómo cambian los niveles de ST2 en el sujeto a lo largo del tiempo. Así, en algunos modos de realización, los métodos incluyen determinar u obtener un primer nivel ST2, p.ej., un punto de referencia en una muestra tomada, p.ej., al ingresar o al comenzar el tratamiento, y un segundo nivel ST2, p.ej., en una muestra tomada un tiempo después, p.ej., uno, dos, tres, cuatro, o más días después. Además, los métodos incluirán generalmente determinar u obtener un nivel NP, p.ej. un nivel NT-proBNP al menos en el segundo momento, p.ej., en una muestra de sangre, suero, plasma, orina, o tejido corporal del sujeto.

En un aspecto, la publicación proporciona métodos, p.ej., métodos implementados por ordenador, para evaluar el riesgo de un sujeto de sufrir un episodio cardíaco adverso grave (MACE) en el periodo de un año. Los métodos incluyen determinar la puntuación de riesgo de MACE (MACERS) para un sujeto basándose en, al menos en parte, la relación de un segundo nivel de gen 2 (ST2) expresado por estimulación del crecimiento en el sujeto una segunda vez (ST2 T1) hasta un primer nivel de ST2 en el sujeto una primera vez (ST2 T0) , en combinación con un logaritmo ponderado de un nivel de péptido natriurético (NP) en el sujeto la segunda vez (NP T1) , y comparando las puntuaciones de riesgo de MACE (MACERS) con una referencia de MACERS, en la que las puntuaciones MACERS en comparación con la referencia de MACERS indican el riesgo del sujeto a sufrir un MACE en el periodo de un año.

En algunos modos de realización, los métodos aquí descritos incluyen el uso de la siguiente fórmula para determinar el riesgo de MACE del sujeto:

En modos de realización preferibles, las relaciones ST2 y los niveles NT-proBNP, se utilizan para determinar la puntuación de riesgo de MACE utilizando la siguiente fórmula:

En algunos modos de realización, el coeficiente alfa es 0, 33.

En algunos modos de realización, la puntuación de riesgo de MACE se compara con una referencia de puntuación de riesgo de MACE (p.ej., un valor límite) . Una comparación entre la puntuación de riesgo de MACE y la referencia de puntuación indica el riesgo del sujeto a sufrir un MACE en un periodo de tiempo específico. En algunos modos de realización, el periodo de tiempo específico es un año.

En algunos modos de realización, la referencia de puntuación de riesgo de MACE representa la puntuación en un sujeto o en un grupo de sujetos con un riesgo muy bajo de morir en un año. En algunos modos de realización, una puntuación de riesgo de MACE del sujeto que sea mayor o igual a la referencia de puntuación de riesgo de MACE indica que el sujeto tiene un alto riesgo, es decir estadística y considerablemente alto, de morir en un año. En algunos modos de realización, el riesgo elevado de muerte es al menos un 20% mayor, p.ej., un 30%, 40%, o 50% mayor.

En algunos modos de realización, los métodos incluyen determinar la puntuación de riesgo de MACE, y opcionalmente seleccionar o modificar un tratamiento para el sujeto, basado en la puntuación de riesgo de MACE. Por ejemplo, si la puntuación de riesgo de MACE es mayor a la referencia seleccionada, entonces el sujeto tiene un riesgo alto y debería tratarse de manera más agresiva, si el sujeto ya está siendo tratado, entonces el sujeto no está respondiendo favorablemente al tratamiento actual y debería seleccionarse un nuevo tratamiento, p.ej., un tratamiento alternativo al que el paciente puede responder más favorablemente.

En algunos modos de realización, el sujeto muestra uno o más síntomas no específicos, p.ej., dolor o molestias en el pecho, dificultad al respirar (disnea) , náuseas, vómitos, eructos, sudores, palpitaciones, mareos, fatiga, y desmayos. En algunos modos de realización, el síntoma es disnea... [Seguir leyendo]

1. Un método para evaluar el riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso grave (MACE) para un sujeto con una insuficiencia cardíaca en un periodo de año, el método comprendiendo:

determinar una puntuación de riesgo MACE (MACERS) para un sujeto basándose en, al menos en parte, la relación de un segundo nivel de gen 2 expresado por estimulación del crecimiento (ST2) en el sujeto una segunda vez (ST2 T1) a un primer nivel de ST2 en el sujeto una primera vez (ST2 T0) , además de un logaritmo natural ponderado de un nivel de péptido natriurético de tipo cerebral (NP

proBNP) en el sujeto la segunda vez (NP T1) de acuerdo con la siguiente fórmula:

MACERS = (ST2 T1/ST2 T0 + αln (NP T1) , donde α es un factor de ponderación; y

comparar la puntuación MACERS con la puntuación MACERS de referencia;

donde la puntuación MACERS en comparación con la puntuación MACERS de referencia indica el riesgo al que se expone el sujeto de sufrir un MACE en el periodo de un año.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo además:

obtener un primer nivel ST2 en el sujeto en un primer momento, para determinar ST2 T0: obtener un segundo nivel ST2 en el sujeto en un segundo momento, para determinar ST2 T1; y obtener un nivel de NT-proBNP en el sujeto en el segundo momento, para determinar NP T1.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el factor de ponderación α es aproximadamente 0, 33.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el primer momento es entre 1-7 días desde la aparición de los síntomas.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el segundo momento en el tiempo es entre 2-14 días después del primer momento.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el episodio adverso se selecciona del grupo que

consiste en la recurrencia de un episodio cardíaco inicial; una angina de pecho, una descompensación de insuficiencia cardíaca; un ingreso por enfermedad cardiovascular (CVD) ; la mortalidad debido a un CVD; y el trasplante.

7. El método de la reivindicación 1, en el que al sujeto se le ha sido diagnosticada una insuficiencia cardíaca.

8. El método de la reivindicación 1, en el que la puntuación MACERS de referencia representa una puntuación que corresponde con un riesgo bajo a sufrir un episodio adverso en el periodo de un año.

9. El método de la reivindicación 1, en el que la muestra comprende suero, sangre, plasma, orina, o tejido corporal.

10. El método de la reivindicación 1, en el que la puntuación MACERS de referencia es aproximadamente

3, 2, y una puntuación que es mayor o igual a la puntuación de referencia indica que el sujeto tiene un riesgo elevado de sufrir un episodio adverso en el periodo de un año, comparado con un sujeto con una puntuación inferior al nivel de referencia.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene un IMC d.

2. 29, un IMC ≥ 30, o una insuficiencia renal.

12. El método de la reivindicación 1, en el que la decisión de dar de alta o continuar tratando al paciente manteniéndolo ingresado se toma basándose en la puntuación MACERS.

Dibujos

Figura 1

Puntuación = relación ST2 semana 2/Semana 0 + Alfa + log (Semana 2 NTproBNP)

Sensibilidad o especialidad

ABC

Alfa

Figura 2

Sensibilidad, especialidad, y riesgo relativo en diferentes puntos de corte para la relación + log (NTprpoBNP) /3

Punto de corte Sensibilidad Especialidad Riesgo relativo

Riesgo relativo 21

Figura 3

Sensibilidad

100. Especialidad

Área bajo la curva ROC (ABC) Error estándar Intervalo de confianza95%

Nivel de significancia P (Área = 0, 5) Valores de criterio y coordenadas de la curva ROC Criterio Sensibilidad 95% IC Especialidad 95% IC +LR -LR

100 –Probabilidad de sobrevivir (%)

Figura 4A

Caja y bigotes

Figura 4B

Episodio 3, 2

3, 2

Tiempo

Figura 5

Episodio 100 –Probabilidad de sobrevivir (%)

100 –Probabilidad de sobrevivir (%)

Relación ST2 0, 75

Relación ST2

Tiempo

Figura 6

Episodio Relación NTproBNP 0, 75

0, 75

Relación NTproBNP 0, 75

Tiempo

100 –Probabilidad de sobrevivir (%) 100 –Probabilidad de sobrevivir (%)

Figura 7

Muerte o trasplante Relación ST2 0, 85

Relación ST2 0, 85

Tiempo

Figura 8

Muerte o trasplante Relación NTproBNP 0, 75

Relación NTproBNP 0, 75

Tiempo

Figura 9

Sensibilidad

100. Especialidad

Área bajo la curva ROC (ABC) Error estándar 95% Intervalo de confianza Nivel de significancia P (Área = 0, 5) Valores de criterio y coordenadas dela curva ROC

100 –Probabilidad de sobrevivir (%)

Figura 10

Muerte o trasplante 3, 2

3, 2

Tiempo

Figura 11

Caja y bigotes Puntuación CCD

Muerte o trasplante

Figura 12

Caja y bigotes Muerte o trasplante

Figura 13

Caja y bigotes Muerte o trasplante

Figura 14

Caja y bigotes Medianas (barras de error: percentile.

2. 75)

Muerte90

Figura 15

Medianas (barras de error: percentile.

2. 75)

Muerte90

Figura 16

Caja y bigotes Medianas (barras de error: percentile.

2. 75)

Figura 17

Muerte90

Sensibilidad

100. Especialidad

Figura 18

Puntuación CCD

Sensibilidad

100. Especialidad

Figura 19

Caja y bigotes Muerte90

Figura 20

Caja y bigotes

Muerte90