Predicción de la mortalidad y detección de enfermedades graves.

Un procedimiento in vitro para seleccionar un tratamiento para un sujeto determinando un nivel de ST2 soluble que indica el riesgo de muerte de un sujeto,

comprendiendo el método:

determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biológica de un sujeto en un primer punto temporal;

determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biológica de un sujeto en un segundo punto temporal; y

(a) identificar un sujeto que tiene una relación entre el nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal al nivel de ST2 soluble en el primer punto temporal que es elevada, en comparación con una relación de referencia, y seleccionando la hospitalización para el sujeto, y en caso de que sospeche un infarto de miocardio, seleccionar la cateterización y/o estudios por imagen para el sujeto; o

(b) identificar a un sujeto que tiene una relación entre el nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal al nivel de ST2 soluble en el primer punto temporal que está disminuida en comparación con una relación de referencia, y seleccionando tratamiento ambulatorio para el sujeto.

Predicción de la mortalidad y detección de enfermedades graves Campo de la invención

La invención se refiere a procedimientos para predecir la mortalidad y detectar la presencia de una enfermedad grave midiendo los niveles circulantes de ST2 y/o IL-33, solos o en combinación con otros biomarcadores.

Antecedentes

La evaluación clínica de sujetos, particularmente los que tienen síntomas no específicos tales como dolor torácico o malestar, falta de aliento, náuseas, vómitos, eructos, sudoración, palpitaciones, mareos, fatiga o desvanecimiento, puede presentar desafíos significativos, ya que no siempre son evidentes la causa y la gravedad de la afección del sujeto. La decisión de si tratar a un sujeto de manera agresiva o conservativa, o de si admitir al sujeto como un paciente hospitalizado o enviarlo a casa, algunas veces puede tomarse únicamente basándose en una evaluación clínica del médico o por "instinto visceral" en cuanto al estado real del individuo. Los biomarcadores que indican la probabilidad de que un sujeto tenga un resultado adverso, por ejemplo mortalidad, y/o la presencia de enfermedad grave mejorarían significativamente la capacidad del médico de tomar decisiones de tratamiento fundamentadas. El documento WO 03094856 divulga la asociación entre ST2 y riego de mortalidad.

Sumario

La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que los niveles en suero del biomarcador ST2 (gen 2 expresado por estimulación del crecimiento, también conocido como receptor de interleucina 1 tipo 1 (IL1RL-1)) puede usarse para predecir el resultado clínico, por ejemplo, la muerte, dentro de un periodo de tiempo específico, por ejemplo 30 días, 3 ó 6 meses, o un año o más, o para detectar la presencia de enfermedad grave, independientemente de las causas subyacentes de los síntomas o del diagnóstico final. Los cambios en el nivel de ST2 a lo largo del tiempo, por ejemplo, durante unos cuantos días o más, también pueden usarse para predecir el resultado clínico, por ejemplo, en pacientes hospitalizados después de un acontecimiento agudo.

La presente invención se refiere aun método in vitro para seleccionar un tratamiento para un sujeto determinando un nivel de ST2 soluble que indica que un sujeto está en riesgo de muerte, comprendiendo dicho método:

determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biológica de un sujeto en un primer punto temporal; determinar un nivel de ST2 en una muestra biológica de un sujeto en un segundo punto temporal; y

(a) identificar un sujeto que tiene una relación entre el nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal al nivel de ST2 soluble en el primer punto temporal que es elevada, en comparación con una relación de referencia, y seleccionando la hospitalización para el sujeto, y en caso de que sospeche un infarto de miocardio, seleccionar la cateterización y/o estudios por imagen para el sujeto; o

(b) identificar a un sujeto que tiene una relación entre el nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal al nivel de ST2 soluble en el primer punto temporal que está disminuida en comparación con una relación de referencia, y seleccionando tratamiento ambulatorio para el sujeto.

Los procedimientos descritos en el presente documento incluyen medir los niveles de ST2 así como supervisar los cambios en los niveles de ST2 a lo largo del tiempo (por ejemplo, relaciones) para proporcionar evaluaciones de diagnóstico y pronóstico de pacientes, por ejemplo pacientes con síntomas no específicos, por ejemplo, pacientes con disnea aguda y los que tienen dolor torácico.

La IL-33 se ha identificado como el ligando de ST2. De esta manera, la divulgación incluye procedimientos para evaluar a los pacientes mediante la supervisión de los niveles de biomarcadores de ST2 y/o niveles de IL-33, así como de complejos ST2/IL-33, y las relaciones de complejos ST2:IL-33 con respecto a ST2 y/o IL-33 libres.

Además, los procedimientos pueden incluir el uso de procedimientos de diagnóstico adicionales, incluyendo la evaluación de la función de órganos y/o niveles de biomarcadores auxiliares tales como troponina (Tn, por ejemplo, Tnl o TnT), péptido natriurético cerebral (BNP), proBNP, NTproBNP, péptido natriurético atrial (ANP), NT-proANP, proANP, péptido C-reactivo (CRP), nitrógeno de urea en sangre (BUN), dímeros-D (productos de degradación de fibrina reticulada, cuyo nivel se eleva después de la formación de un coágulo), albúmina, enzimas de la función hepática, medidas de la función renal (por ejemplo, creatinina, tasa de aclaramiento de creatinina, o tasa de filtración glomerular) y/o endotoxina bacteriana. En algunas realizaciones, los procedimientos incluyen medir ST2 y/o un cambio en los niveles de ST2 a lo largo del tiempo además de BUN, NT-proBNP o BNP y/o Tnl.

De esta manera, en un aspecto, la divulgación se refiere a procedimientos para evaluar el riesgo de muerte o reingreso dentro de un periodo de tiempo específico de, por ejemplo, 30, 60, 90 o 180 días (por ejemplo, uno, dos, tres o seis meses), o uno, dos o cinco años, para un sujeto. Los procedimientos incluyen obtener una muestra, por

ejemplo, sangre, suero, plasma, orina o un tejido corporal del sujeto; determinar el nivel de biomarcador de ST2 y/o IL-33 en la muestra; y comparar el nivel de biomarcador de ST2 y/o IL-33 en la muestra con un nivel de referencia de ST2 y/o IL-33. Una comparación del nivel de biomarcador de ST2 y/o IL-33 en la muestra frente a la referencia indica el riesgo del sujeto de muerte o reingreso dentro del periodo de tiempo específico. En algunas realizaciones, el periodo de tiempo específico es un año.

En algunas realizaciones, el nivel de referencia representa un nivel en un sujeto que tiene bajo riesgo de muerte dentro de un año. En algunas realizaciones, por ejemplo, en las que el nivel de biomarcador de ST2 se mide usando un inmunoensayo, por ejemplo, un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA), por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 1, el nivel de referencia de ST2 está comprendido entre aproximadamente 0,2 y 0,3 ng/ml de suero, por ejemplo, el nivel puede ser 0,20, 0,23, 0,25, 0,27, o 0,29 ng/ml de suero, y un nivel en la muestra que es mayor o igual al nivel de referencia indica que el sujeto tiene un riesgo elevado, es decir, elevado de una forma estadísticamente significativa, de muerte dentro de un periodo de año. Si se emplea una técnica analítica distinta del ELISA descrito en el Ejemplo 1, el nivel de referencia de ST2 puede ser diferente del descrito en el presente documento; los números específicos mencionados en el presente documento deben considerarse equivalentes a números correspondientes generados usando otras técnicas analíticas. En algunas realizaciones, el riesgo elevado de muerte es al menos un 20 % mayor, por ejemplo, un 30 %, 40 % o 50 % mayor.

En otro aspecto, la divulgación se refiere a procedimientos para determinar la gravedad de una o más enfermedades, por ejemplo, la gravedad actual de enfermedades, en un sujeto. Los procedimientos incluyen obtener una muestra a partir del sujeto; determinar un nivel de biomarcador de ST2 y/o IL-33 en la muestra; y comparar el nivel de biomarcador de ST2 y/o IL-33 en la muestra con un nivel de referencia de ST2 y/o IL-33. El nivel de biomarcador de ST2 y/o IL-33 en la muestra en comparación con la referencia indica si la enfermedad o enfermedades que tiene el sujeto son graves, por ejemplo, ponen en riesgo la vida.

En otro aspecto, la divulgación incluye procedimientos para supervisar el estado de un sujeto, por ejemplo, para decidir si un sujeto ha mejorado, por ejemplo, ha mejorado lo suficiente como para salir del hospital. Los procedimientos incluyen determinar un primer nivel de biomarcador de ST2 y/o IL-33 en el sujeto, por ejemplo, un nivel basal; y determinar al menos un nivel posterior de biomarcador de ST2 y/o IL-33 en el sujeto, por ejemplo, un nivel de tratamiento. Después se comparan el primer nivel y los niveles posteriores. Si el nivel de biomarcador de ST2 y/o IL-33 se reduce lo suficiente, por ejemplo, de una forma estadísticamente significativa, o al menos en un 5 %, 10 %, 15 %, 20 % o más, desde el primer nivel a los niveles posteriores, entonces es probable que el estado del sujeto esté mejorando y, si uno o los dos niveles son suficientemente bajos, por ejemplo, están por debajo de un umbral seleccionado, entonces puede darse el alta al sujeto, por ejemplo, para el tratamiento como paciente externo.

En algunas realizaciones, los procedimientos incluyen determinar el nivel de ST2 que indica el riesgo de un sujeto, y opcionalmente seleccionar o modificar el tratamiento para el sujeto, basándose en la relación del primer nivel de ST2, por ejemplo, un nivel basal,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento in vitro para seleccionar un tratamiento para un sujeto determinando un nivel de ST2 soluble que indica el riesgo de muerte de un sujeto, comprendiendo el método:

determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biológica de un sujeto en un primer punto temporal; determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biológica de un sujeto en un segundo punto temporal; y

(a) identificar un sujeto que tiene una relación entre el nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal al nivel de ST2 soluble en el primer punto temporal que es elevada, en comparación con una relación de referencia, y seleccionando la hospitalización para el sujeto, y en caso de que sospeche un infarto de miocardio, seleccionar la cateterización y/o estudios por imagen para el sujeto; o

(b) identificar a un sujeto que tiene una relación entre el nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal al nivel de ST2 soluble en el primer punto temporal que está disminuida en comparación con una relación de referencia, y seleccionando tratamiento ambulatorio para el sujeto.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que en caso de sospecha de infarto de miocardio, se selecciona cateterización.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que en caso de sospecha de infarto de miocardio, se seleccionan estudios por imagen extensivos.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que en caso de sospecha de infarto de miocardio, se seleccionan cateterización y estudios por imagen extensivos.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se selecciona hospitalización para un sujeto que tenga una relación entre el nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal al nivel de ST2 soluble en el primer punto temporal que está elevado en comparación con una relación de referencia.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se selecciona tratamiento ambulatorio para un sujeto que tenga una relación entre el nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal al nivel de ST2 soluble en el primer punto temporal que esté aumentada en comparación con una relación de referencia.

7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el sujeto ya está siendo tratado, y la hospitalización, la cateterización cardíaca, los estudios por imagen y/o el tratamiento ambulatorio son un tratamiento alternativo.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que pasan al menos dos días entre el primer punto temporal y el segundo punto temporal.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la relación de referencia es una relación de umbral.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que los estudios por imagen se seleccionan para un sujeto que tiene una relación entre el nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal al nivel de ST2 soluble en el primer punto temporal que está elevado en comparación con una relación de referencia.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, comprendiendo el método además determinar un nivel de uno o más biomarcadores adicionales seleccionados del grupo de: troponina cardíaca, tal como troponina cardíaca I y troponina T cardíaca; un péptido de tipo B natriurético, tal como proBNP N-terminal o proBNP; un péptido natriurético auricular (ANP), tal como proANP N-terminal y proANP; péptido C-reactivo; urea-nitrógeno en sangre; dímeros D; albúmina; enzimas de la función hepática; creatinina; y endotoxina bacteriana.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el sujeto no tiene enfermedad cardiovascular; tiene un trastorno pulmonar, tal como neumonía, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y embolia pulmonar; o tiene un trastorno hepático, tal como trastorno hepático asociado a quimioterapia, toxicidad del alcohol o toxicidad de fármacos.

13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene un índice de masa corporal de 25-29 o £ 30; tiene insuficiencia renal; o es hipertenso.

14. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene uno o más síntomas no específicos, tales como dolor de pecho o malestar, disnea, náuseas, vómitos, eructos, sudoración, palpitaciones, mareos, fatiga y desmayos.

15. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la(s) muestra(s) biológica(s) es(son) suero, plasma o sangre.