Polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico, método para producir el mismo y suspensión del mismo.

Un método para producir un polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico,

que comprende:

- mezclar un polvo de un compuesto orgánico poco soluble en agua y cristalino y una sal fisiológicamente aceptable; y

- pulverizar finamente el polvo del compuesto orgánico manteniéndolo en forma de masa mediante adición gota a gota de un poliol fisiológicamente aceptable;

- agregar una lecitina durante y/o después de la pulverización fina; y

- eliminar al menos la sal y el poliol después de la pulverización fina.

Polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico, método para producir el mismo y suspensión del mismo.

Área técnica La presente invención se refiere a un método para producir un polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico, que consiste en mezclar un polvo de un compuesto orgánico poco soluble en agua y cristalino y una sal fisiológicamente aceptable; y pulverizar finamente el polvo del compuesto orgánico manteniéndolo en forma de masa mediante la adición gota a gota de un poliol fisiológicamente aceptable; agregar una lecitina durante y/o después de la pulverización fina; y eliminar al menos la sal y el poliol después de la pulverización fina. Además, la invención se refiere al polvo del compuesto orgánico combinado para uso médico en sí mismo y a una suspensión en la cual se dispersa el polvo del compuesto orgánico combinado para uso médico.

Antecedentes técnicos La acción eficaz de un principio activo de una formulación requiere que dicho principio activo alcance a través de los vasos sanguíneos del cuerpo el sitio de destino. Los capilares, que son los más estrechos de los vasos sanguíneos, tienen aproximadamente 5 µm de diámetro. Por lo tanto, para que un compuesto orgánico con principios activos pase a través de los capilares sin causar oclusión, el compuesto orgánico debe tener un diámetro de partícula menor a 5 µm.

Lograr una mayor biodisponibilidad para una formulación es muy importante en la práctica médica y la producción farmacéutica porque reduce la dosis y por lo tanto causa menos efectos secundarios en el organismo vivo. Generalmente, la biodisponibilidad de una formulación depende de las propiedades fisicoquímicas, la forma farmacéutica y la vía de administración del fármaco. Por ejemplo, si bien una formulación oral tiene las ventajas de ser conveniente y causar poco estrés en comparación con una preparación inyectable (parenteral) , tiene la desventaja de proporcionar una baja biodisponibilidad. La formulación oral penetra en el intestino a través del estómago y el duodeno, se absorbe principalmente pasando desde el tracto intestinal a la sangre y es transportada al hígado a través de la vena porta. La formulación oral se descompone parcialmente por acción del ácido gástrico y análogos o se convierte en una sustancia totalmente diferente al ser metabolizada en el hígado durante el curso del pasaje a través de dicha larga ruta. Una de las razones principales de la baja biodisponibilidad es que la formulación oral es absorbida menos fácilmente desde los órganos digestivos como el intestino. Para mejorar la biodisponibilidad de una formulación, es necesario reducir el tamaño del compuesto orgánico que contiene principios activos hasta un nivel necesario para facilitar la absorción del compuesto a través del pasaje desde los órganos digestivos a la sangre.

Entre las formulaciones, unas cuantas contienen un compuesto orgánico poco soluble en agua o insoluble en agua como principio activo. Una formulación que contenía el compuesto orgánico poco soluble en agua o insoluble en agua como principio activo ha sido administrada previamente al organismo vivo mediante reducción del tamaño del compuesto orgánico, empleando un método que implica disolver el compuesto orgánico en un solvente orgánico antes de dispensarlo, un método que implica someter el compuesto orgánico a disolución térmica antes de formar una emulsión del compuesto (véase por ejemplo bibliografías de patentes 1 y 2) , un método que implica convertir el compuesto orgánico en granos finos con un tamaño del orden de micrómetros seguido de mezcla con agua, o similar.

Sin embargo, un solvente orgánico que disuelva un compuesto orgánico puede causar un suceso médicamente indeseable; por lo tanto, es necesario reducir al mínimo el uso de dicho solvente orgánico. Además, muchos de los compuestos orgánicos que tienen principios activos tienen un punto de fusión que es casi el mismo que su punto de descomposición; por lo tanto, estos compuestos orgánicos son propensos a descomponerse al mismo tiempo que son disueltos térmicamente y de tal modo transformarse en compuestos incapaces de ser principios activos. Además, otro problema es que es difícil utilizar el método de disolución térmica con compuestos orgánicos que tienen puntos de fusión altos.

Con los recientes avances de la nanotecnología, la atención se ha dirigido a un método para convertir los compuestos orgánicos en granos finos mediante pulverización fina con medios mecánicos. Por ejemplo, se conoce un método que implica pulverizar finamente un principio activo agroquímico sólido con un molino de perlas usando perlas de cerámica, vidrio o similares (véase por ejemplo, bibliografía de patente 3) . Además, también se conoce un método que consiste en pulverizar finamente un compuesto orgánico para usar en agentes que absorben la radiación ultravioleta utilizando un dispositivo de pulverización como un molino de bolas rotatorio (véase por ejemplo, bibliografía de patente 4) . Asimismo, también se sabe que un método denominado molienda con sal y solvente, que es un método para pulverizar finamente un pigmento, implica someter dioxazina cruda a pulverización fina en húmedo en una sal inorgánica y un líquido orgánico de un alcohol o un poliol (véase por ejemplo, bibliografía de patente 5) .

Lista de citas Bibliografía de patentes Bibliografía de patente 1 Patente japonesa abierta a inspección pública Nº 2007-23051 Bibliografía de patente 2 Publicación nacional de solicitud de patente internacional Nº 2003-531162 Bibliografía de patente 3 Patente japonesa abierta a inspección pública Nº 2003-286105 Bibliografía de patente 4 Patente japonesa abierta a inspección pública Nº H11-100317

EP 0 499 299 A2 da a conocer nanopartículas de fármaco de superficie modificada que tienen una partícula promedio eficaz de tamaño inferior a aproximadamente 400 nm, donde los posibles principios activos son por ejemplo anfotericina B, indometacina y ketoprofeno. Aunque se da a conocer la lecitina como un modificador de la superficie preferido, EP 0 499 299 A2 no llega a dar a conocer la adición de un polímero de carboxivinilo.

U.S. 2007/0178051 A1 apunta a composiciones estériles de glucocorticoesteroides útiles en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma y otras afecciones inflamatorias y alérgicas en pacientes pediátricos y adultos. Por ejemplo, U.S. 2007/0178051 A1 da a conocer partículas de budesonida con un tamaño de partícula menor de aproximadamente 400 nm con lecitina, sin embargo, no llega a dar a conocer la adición de un polímero de carboxivinilo.

EP 1 849 830 A1 apunta a una composición con un diámetro mediano de no más de 1 µm, que contiene una sustancia poco soluble en agua y polivinilpirrolidona o un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, sin embargo, no llega a dar a conocer partículas combinadas en las cuales la lecitina sea acarreada sobre la superficie de esas partículas.

JP 6 228454 A se refiere a la producción de un pigmento de dioxazina tipo beta mediante incorporación de dioxazina cruda con una cantidad específica de un derivado específico de dioxazina en presencia de un auxiliar de molienda como una sal inorgánica seguida de la molienda en húmedo, sin embargo, no llega a dar a conocer partículas combinadas en las cuales la lecitina sea acarreada sobre la superficie de esas partículas.

Resumen de la invención Problema técnico Sin embargo, un método de pulverización fina que utilice un medio duro como en el molino de perlas y el molino de bolas rotatorio, tiene el problema de que cuando se pulverizan finamente, las partículas del compuesto orgánico se contaminan con el medio duro y un polvo de desgaste generado en el recipiente desgastado del molino. En contraste, el método de molienda con sal y solvente utiliza una sal como herramienta de pulverización fina; así, incluso si la sal se desgasta o tritura en las partículas del compuesto orgánico que está siendo pulverizado finamente, la sal se puede eliminar por lavado con agua después de la pulverización fina. Como resultado, este método tiene la ventaja de ser menos propenso a plantear un problema de contaminación en comparación con el método de pulverización fina anterior que utiliza un medio duro.

Sin embargo, aunque el método de molienda con sal y solvente es un método útil para la pulverización fina de pigmentos orgánicos como dioxazina y ftalocianina de cobre, existe alguna duda acerca de la magnitud de la pulverización fina y acerca de si es un método de pulverización fina aplicable a compuestos orgánicos para uso médico. En particular, los compuestos orgánicos como principios... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir un polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico, que comprende:

- mezclar un polvo de un compuesto orgánico poco soluble en agua y cristalino y una sal fisiológicamente aceptable; y

- pulverizar finamente el polvo del compuesto orgánico manteniéndolo en forma de masa mediante adición gota a gota de un poliol fisiológicamente aceptable;

- agregar una lecitina durante y/o después de la pulverización fina; y

- eliminar al menos la sal y el poliol después de la pulverización fina.

2. El método para producir un polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende agregar una mezcla de la lecitina y el poliol.

3. El método para producir un polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico de acuerdo con las realizaciones 1 o 2, que comprende además mezclar un polímero de carboxivinilo con el polvo del compuesto orgánico poco soluble en agua y cristalino, y la sal fisiológicamente aceptable.

4. El método para producir un polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto orgánico es uno o más del grupo que consiste en fenofibrato, felbinac, hidrato de pranlukast, miconazol, propionato de fluticasona, indometacina, anfotericina B, aciclovir, nifedipina, nicardipina, nimodipina, dipiridamol, disopiramida, clorhidrato de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, acetónido de fluocinolona, naproxeno, ketoprofeno, 7- (3, 5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino) -3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2 (1H) -quinolinona, fenitoína, fenacemida, etotoína, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triamtereno, clortalidona, politiazida, benzotiazida, griseofulvina, ácido nalidíxico, cloramfenicol, clorzoxazina, fenprobamato, mequitazina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbazina, fluconazol, rifampicina, acetónido de triamcinolona, fumarato de clemastina, zafirlukast, dihidrocolesterol, β-caroteno, galato de propilo, ácido cinámico, sacarina, ácido fólico y maltol.

5. El método para producir un polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la sal es una o más del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de amonio, sulfato de sodio, sulfato de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de calcio, malato de sodio, citrato de sodio, citrato disódico, citrato ácido de sodio, citrato ácido de potasio, fosfato ácido de sodio, fosfato ácido de potasio, fosfato disódico y fosfato dipotásico.

6. El método para producir un polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el poliol es glicerina, propilenglicol o polietilenglicol.

7. El método para producir un polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la sal es cloruro de sodio y el poliol es glicerina.

8. Un polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico, constituido por partículas combinadas en las cuales

- una lecitina y un polímero de carboxivinilo son acarreadas sobre la superficie de las partículas del compuesto orgánico poco soluble en agua, o

- una lecitina es acarreada sobre la superficie de un polímero de carboxivinilo el cual es acarreado sobre la superficie de las partículas del compuesto orgánico poco soluble en agua, dichas partículas combinadas tienen un diámetro promedio de partícula de 400 nm o menos, calculado en

términos de volumen.

9. El polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico de acuerdo con la reivindicación 8, donde el compuesto orgánico es uno o más del grupo que consiste en fenofibrato, felbinac, hidrato de pranlukast, miconazol, propionato de fluticasona, indometacina, anfotericina B, aciclovir, nifedipina, nicardipina, nimodipina, dipiridamol, disopiramida, clorhidrato de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, acetónido de fluocinolona, naproxeno, ketoprofeno, 7- (3, 5-dimetoxi-4hidroxicinamoilamino) -3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2 (1H) -quinolinona, fenitoína, fenacemida, etotoína, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triamtereno, clortalidona, politiazida, benzotiazida, griseofulvina, ácido nalidíxico, cloramfenicol, clorzoxazina, fenprobamato, mequitazina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbazina, fluconazol, rifampicina, acetónido de triamcinolona, fumarato de clemastina, zafirlukast, dihidrocolesterol, β-caroteno, galato de propilo, ácido cinámico, sacarina, ácido fólico y maltol.

10. El polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico de acuerdo con la reivindicación 9, donde el polvo es un polvo de al menos uno entre: anfotericina B, aciclovir e indometacina, con un diámetro promedio de partícula entre 50 y 250 nm.

11. Una suspensión en la cual está disperso el polvo de un compuesto orgánico combinado para uso médico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10.