Polímero biorreabsorbible implantable.

Polímero obtenido a partir de la polimerización de:

(i) por lo menos un monómero de fórmula (I)

(CH2≥

CR1)CO-K (I)

en el que:

- K representa O-Z o NH-Z, representando Z (CR2R3)m-CH3, (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O)m-CH3, (CH2)m- NR4R5, con m representando un número entero de 1 a 30;

- R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente H o un alquilo C1-C6; y

(ii) por lo menos un agente de reticulación de copolímero de bloque biorreabsorbible, en el que el agente de reticulación de copolímero de bloque biorreabsorbible es lineal y presenta grupos (CH2≥(CR6)) en sus dos extremos, en el que R6 representa independientemente H o un alquilo C1-C6, y en el que el bloque del agente de reticulación de copolímero de bloque biorreabsorbible se selecciona de entre los grupos que consisten en polietilenglicol (PEG), ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA) y ácido polilácticoglicólico (PLGA).

Polïmero biorreabsorbible implantable.

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a polïmeros reticulados hinchables y biorreabsorbibles, aptos para ser implantados en un individuo y, opcionalmente, para suministrar fïrmacos a dicho individuo.

Antecedentes de la tïcnica En el sector de la implantaciïn de biomateriales, existe la necesidad de disponer de partïculas reabsorbibles e hinchables. Sin embargo, hasta el momento sïlo se han propuesto soluciones parciales.

Asï, las esponjas de gelatina son biodegradables tras su implantaciïn en los tejidos o su inyecciïn en cavidades, conductos o vasos. Se pueden impregnar con soluciïn salina fisiolïgica y/o medios de contraste.

Sin embargo, cuando se hidratan pierden su forma y su resistencia. Ademïs, existe una gran variabilidad en la velocidad de resorciïn, que se ve afectada por muchos factores, tales como su naturaleza, homogeneidad, tamaïo, potencial enzimïtico y respuesta inflamatoria local. Ademïs, dado que la masa de gelatina reabsorbible puede variar en grandes proporciones, el tiempo de resorciïn de la misma tambiïn es variable.

Otra estrategia consiste en microesferas de almidïn de dextrano (Spherexï, de Pharmacia; Emboceptï, de Pharmacept) , diseïadas con el fin de proporcionar implantes reabsorbibles. En efecto, dichas microesferas de almidïn de dextrano, que no son tïxicas, se degradan fïcilmente y se utilizan particularmente para proporcionar una oclusiïn vascular temporal, principalmente para el tratamiento de tumores, coadministrïndose con fïrmacos quimioterapïuticos.

Sin embargo, las microesferas de almidïn de dextrano tienen diversas limitaciones. En primer lugar, sïlo estïn disponibles en tamaïos pequeïos, con un diïmetro inferior a 100 jm. Un diïmetro tan pequeïo no permite la embolizaciïn selectiva, sobre todo para una oclusiïn proximal. Ademïs, la resorciïn es rïpida, con una vida media habitualmente inferior a 1 hora, y no se puede predecir con precisiïn, ya que depende de la capacidad enzimïtica para reabsorber un determinado volumen de microesferas.

Tambiïn se han propuesto microesferas secas absorbentes de agua a base de copolïmeros acrïlicos y de PVA como implantes hinchables (Osuga y otros (2002) , J. Vasc. Interv. Radiol. 13:929-34) . En su presentaciïn comercial (QuadraSphereï, Biosphere Medical) , estas microesferas se encuentran en forma seca. Para su utilizaciïn, se mezclan con soluciïn salina fisiolïgica y/o medios de contraste yodados. En comparaciïn con su tamaïo inicial, el tamaïo final tras la absorciïn de agua varïa en funciïn de la carga iïnica del medio (x2 o x4 en soluciïn salina y medio de contraste, respectivamente) .

Sin embargo, el tamaïo final varïa demasiado para permitir un volumen final controlado tras la implantaciïn, lo que constituye una grave limitaciïn para su uso. Ademïs, estas microesferas no son reabsorbibles.

En el documento Saeed y otros (2009) se describen diversas micelas de copolïmeros biodegradables y biocompatibles capaces de encapsular fïrmacos modelo. Sin embargo, en Saeed y otros es imposible controlar la velocidad de degradaciïn de los polïmeros y su hinchamiento.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invenciïn consiste en resolver los problemas anteriores.

Caracterïsticas de la invenciïn La presente invenciïn surge del inesperado descubrimiento, por parte de los presentes inventores, de que la presencia de (met) acrilatos neutros en un polïmero reticulado por copolïmeros de bloque a base de PLGA, PEG y/o PLA puede variar la velocidad de degradaciïn de un polïmero de este tipo a la vez que permite controlar su hinchamiento. Ademïs, si el polïmero se presenta en forma de partïcula esfïrica, la esfericidad se puede mantener incluso tras su hinchamiento.

Ademïs, se constatï en experimentos con animales realizados en la articulaciïn del hombro de ovejas que, a diferencia de las microesferas segïn la tïcnica anterior, el polïmero de las microesferas basadas en la presente invenciïn se incorporï rïpidamente al tejido sinovial y su tiempo de residencia en la membrana sinovial fue, como mïnimo, de varias semanas (1 mes) , lo que hace que las microesferas segïn la presente invenciïn sean adecuadas para administrar fïrmacos al tejido sinovial para varias semanas o meses.

Asï, la presente invenciïn se refiere a un polïmero obtenido mediante la polimerizaciïn de:

(i) como mïnimo, un monïmero de fïrmula (I)

(CH2=CR1) CO-K (I)

en el que:

-K representa O-Z o NH-Z, donde Z representa (CR2R3) m-CH3, (CH2-CH2-O) m-H, (CH2-CH2-O) m-CH3,

(CH2) m-NR4R5, donde m representa un nïmero entero comprendido entre 1 y 30;

-R1, R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente, H o un alquilo C1-C6; y

(ii) como mïnimo, un agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible, en el que dicho agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible es lineal y presenta grupos (CH2= (CR6) ) en sus dos extremos, donde R6 representa independientemente H o un alquilo C1-C6, y en el que el agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible se selecciona dentro de los grupos que consisten en polietilenglicol (PEG) , ïcido polilïctico (PLA) , ïcido poliglicïlico (PGA) y ïcido polilïctico-glicïlico (PLGA) .

En una forma de realizaciïn de la presente invenciïn, el polïmero definido anteriormente se obtiene mediante la polimerizaciïn del, como mïnimo uno, monïmero, el, como mïnimo uno, agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible, y como mïnimo otro monïmero seleccionado de la lista que comprende:

(i) un monïmero portador de fïrmaco con la siguiente fïrmula (III) :

(CH2=CR9) CO-L-D (III) en el que:

-R9 representa H o un alquilo C1-C6; -L representa un resto conector con entre 1 y 20 ïtomos de carbono, que comprende una funciïn

hidrolizable unida al grupo D; -el grupo D representa un fïrmaco o un profïrmaco; y

(ii) un monïmero cargado, ionizable, hidrïfilo o hidrïfobo, con la siguiente fïrmula (V) :

(CH2=CR11) CO-M-F (V) en el que:

-R11 representa H o un alquilo C1-C6;

-M representa un enlace sencillo o un resto conector con entre 1 y 20 ïtomos de carbono;

-F representa un grupo cargado, ionizable, hidrïfilo o hidrïfobo, con 100 ïtomos como mïximo.

En otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn, el polïmero definido anteriormente se obtiene mediante la polimerizaciïn del, como mïnimo uno, monïmero, el, como mïnimo uno, agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible, y el monïmero portador del fïrmaco.

En otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn, el polïmero definido anteriormente se obtiene mediante la polimerizaciïn del, como mïnimo uno, monïmero, el, como mïnimo uno, agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible, y el, como mïnimo uno, monïmero cargado, ionizable, hidrïfilo o hidrïfobo.

Estas formas de realizaciïn son ventajosas porque, estando polimerizado el polïmero segïn la presente invenciïn a partir de un monïmero portador de fïrmaco, tal como se ha definido anteriormente, el polïmero se puede utilizar como sistema de administraciïn de fïrmacos. Ademïs, si el polïmero segïn la presente invenciïn se polimeriza a partir de un monïmero cargado, ionizable, hidrïfilo o hidrïfobo, tal como se ha definido anteriormente, el mismo puede presentar diferentes caracterïsticas de superficie fïsico-quïmicas que permiten administrar los fïrmacos cargados, es decir no covalentemente absorbidos.

Por consiguiente, en otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn, el polïmero definido anteriormente se carga con un fïrmaco o un profïrmaco.

En otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn, el polïmero definido anteriormente se obtiene mediante la polimerizaciïn del, como mïnimo uno, monïmero, el, como mïnimo uno, agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible, el, como mïnimo uno, monïmero portador de fïrmaco, opcionalmente el, como mïnimo uno, monïmero cargado, ionizable, hidrïfilo o hidrïfobo, y como mïnimo un monïmero hidrïfilo con la siguiente fïrmula (IV) :

(CH2=CR10) CO-Q (IV)

en el que:

-R10 representa H o un alquilo C1-C6; 10

- Q representa un alquilo C1-C100 opcionalmente sustituido con, como mïnimo, un sustituyente seleccionado dentro del grupo que comprende una funciïn hidroxilo, una funciïn oxo o una funciïn amino.

La incorporaciïn en el polïmero segïn la presente invenciïn del monïmero hidrïfilo definido anteriormente resulta... [Seguir leyendo]

1. Polïmero obtenido a partir de la polimerizaciïn de:

(i) por lo menos un monïmero de fïrmula (I)

(CH2=CR1) CO-K (I)

en el que:

-K representa O-Z o NH-Z, representando Z (CR2R3) m-CH3, (CH2-CH2-O) m-H, (CH2-CH2-O) m-CH3, (CH2) m-NR4R5, con m representando un nïmero entero de 1 a 30;

-R1, R2, R3, R4 y R5 representan independientemente H o un alquilo C1-C6;

y

(ii) por lo menos un agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible, en el que el agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible es lineal y presenta grupos (CH2= (CR6) ) en sus dos extremos, en el que R6 representa independientemente H o un alquilo C1-C6, y en el que el bloque del agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible se selecciona de entre los grupos que consisten en polietilenglicol (PEG) , ïcido polilïctico (PLA) , ïcido poliglicïlico (PGA) y ïcido polilïcticoglicïlico (PLGA) .

2. Polïmero segïn la reivindicaciïn 1, en el que el agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible presenta la fïrmula (II) siguiente:

(CH2=CR7) CO- (Xn) j-PEGp-Yk-CO- (CR8=CH2) (II)

en el que:

-R7 y R8 representan independientemente H o un alquilo C1-C6;

-X e Y representan independientemente PLA, PGA o PLGA.

35. n, p y k representan respectivamente el grado de polimerizaciïn de X, PEG e Y, siendo n y k independientemente nïmeros enteros de 1 a 150, y siendo p un nïmero entero de 1 a 100;

-j representa 0 o 1.

3. Polïmero segïn la reivindicaciïn 1 o 2, en el que el agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible presenta una fïrmula seleccionada de entre el grupo que consiste en:

(CH2=CR7) CO-PLAn-PEGp-PLAk-CO- (CR8=CH2) ,

(CH2=CR7) CO-PGAn-PEGp-PGAk-CO- (CR8=CH2) , (CH2=CR7) CO-PLGAn-PEGp-PLGAk-CO- (CR8=CH2) , (CH2=CR7) CO-PEGp-PLAk-CO- (CR8=CH2) , (CH2=CR7) CO-PEGp-PGAk-CO- (CR8=CH2) , y (CH2=CR7) CO-PEGp-PLGAk-CO- (CR8=CH2) ;

en el que R7, R8, n, p y k son tal como se definen en la reivindicaciïn 2.

4. Polïmero segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el monïmero de fïrmula (I) se selecciona de entre el grupo que consiste en acrilato de sec-butilo, acrilato de n-butilo, acrilato de t-butilo, metacrilato de t-butilo,

metacrilato de metilo, aminoetil (metil) acrilato de N-dimetilo, (met) acrilato de N, N-dimetilaminopropilo, (metil) acrilato de t-butilaminoetilo, N, N-dietilaminoacrilato, poli (ïxido de etileno) terminado en acrilato, poli (ïxido de etileno) terminado en metacrilato, metoxi poli (ïxido de etileno) metacrilato, butoxi poli (ïxido de etileno) metacrilato, poli (etilenglicol) terminado en acrilato, poli (etilenglicol) terminado en metacrilato, metoxi poli (etilenglicol) metacrilato, butoxi poli (etilenglicol) metacrilato.

5. Polïmero segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el monïmero de fïrmula (I) es poli (etilenglicol) metil ïter metacrilato.

6. Polïmero segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, obtenido a partir de la polimerizaciïn de dicho por lo

menos un monïmero, dicho por lo menos un agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible, y por lo menos otro monïmero seleccionado de entre la lista que comprende:

(i) un monïmero portador de fïrmaco de la fïrmula (III) siguiente:

(CH2=CR9) CO-L-D (III) 5 en la que:

-R9 representa H o un alquilo C1-C6; -L representa un resto conector que presenta de 1 a 20 ïtomos de carbono, que comprende una funciïn hidrolizable unida al grupo D; -el grupo D representa un fïrmaco o un profïrmaco; y 15 (ii) un monïmero cargado, ionizable, hidrïfilo o hidrïfobo, con la fïrmula (V) siguiente:

(CH2=CR11) CO-M-F (V) en la que:

- R11 representa H o un alquilo C1-C6;

-M representa un enlace sencillo o un resto conector que presenta de 1 a 20 ïtomos de carbono.

25. F representa un grupo cargado, ionizable, hidrïfilo o hidrïfobo que presenta 100 ïtomos como mïximo.

7. Polïmero segïn la reivindicaciïn 6, obtenido a partir de la polimerizaciïn de dicho por lo menos un monïmero, dicho por lo menos un agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible, y el monïmero portador de fïrmaco.

8. Polïmero segïn la reivindicaciïn 6 o 7, obtenido a partir de la polimerizaciïn de dicho por lo menos un monïmero, dicho por lo menos un agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque biorreabsorbible, dicho por lo menos un monïmero portador de fïrmaco, opcionalmente dicho por lo menos un monïmero cargado, ionizable, hidrïfilo o hidrïfobo, y por lo menos un monïmero hidrïfilo de la fïrmula (IV) siguiente:

(CH2=CR10) CO-Q (IV)

en la que:

- R10 representa H o un alquilo C1-C6;

- Q representa un alquilo C1-C100 opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en una funciïn hidroxilo, oxo o amino.

9. Polïmero segïn la reivindicaciïn 8, en el que el monïmero hidrïfilo se selecciona de entre el grupo que consiste en (met) acrilamida, (met) acrilato de 2-hidroxietilo, N-vinil-2-pirrolidona, (met) acrilato de butilo, ïcido acrïlico, anhïdrido acrïlico, N-tris-hidroximetil metacrilamida, mono (met) acrilato de glicerol, (met) acrilato de hidroxipropilo, (met) acrilato de 4-hidroxibutilo.

10. Polïmero segïn la reivindicaciïn 6, obtenido a partir de la polimerizaciïn de dicho por lo menos un monïmero, dicho por lo menos un agente de reticulaciïn de copolïmero de bloque, y dicho por lo menos un monïmero cargado, ionizable, hidrïfilo o hidrïfobo.

11. Polïmero segïn cualquiera de las reivindicaciones 6, y 8 a 10, en el que F se selecciona de entre el grupo

constituido por COOH, COO-, SO3H, SO3-, PO4H2, PO4H-, PO42-, NR11R12, NR11R12R13+, representando R11, R12 y R13 independientemente H o un alquilo C1-C6, un grupo alquilo lineal o ramificado que presenta de 1 a 20 ïtomos de carbono, un grupo arilo que presenta de 5 a 20 ïtomos de carbono, un ïter de corona y una ciclodextrina.

12. Polïmero segïn cualquiera de las reivindicaciones 6, y 8 a 10, cargado con un fïrmaco o un profïrmaco, tal como un fïrmaco anticanceroso o un AINE.

13. Polïmero segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que se encuentra en forma de pelïcula, espuma, partïcula, particularmente una partïcula esfïrica, grumo, hilo o esponja.

14. Composiciïn farmacïutica que comprende por lo menos un polïmero segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en asociaciïn con un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

15. Composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 14, para su utilizaciïn como implante, ventajosamente para su implantaciïn en tejidos, espacios anatïmicos internos, cavidades corporales, conductos y vasos.

16. Composiciïn farmacïutica segïn cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, para su utilizaciïn en el tratamiento de la inflamaciïn o el cïncer.