Derivados bis-indólicos nuevos, sus usos, en particular como antibacterianos.

Compuestos de la siguiente fórmula I:

en la que:

X y X’

representan independientemente entre sí O o S, y 10 a) R1, R2, R3, R4, R5, R’1, R’2, R’3, R’4 y R’5 representan independientemente entre sí:

-H,

- un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, si es apropiado sustituido con: un halógeno, un grupo hidroxilo, un ORa o NRaRb, en los que Ra y Rb representan: H, un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7), un arilo sustituido o no, CH2-arilo, CO

alquilo (C1-C7), CO-arilo, CO2-alquilo (C1-C7), CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático sustituido o no o un grupo heteroaromático sustituido o no

-un cicloalquilo (C3-C7), un arilo sustituido o no, CH2-arilo, CO-alquilo (C1-C7), CO-arilo, CO2-alquilo (C1-C7), CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático sustituido o no o un grupo heteroaromático 25 sustituido o no,

-F, Cl, Br, I, CF3, OH, ORa, OCF3, COCF3, NH2, NHRa, NRaRb, en los que Ra y Rb representan:

H, un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7), un arilo sustituido o no, CH2-arilo, CO30 alquilo (C1-C7), CO-arilo, CO2-alquilo (C1-C7), CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático sustituido o no o un grupo heteroaromático sustituido o no,

-CN y NO2 siempre que R1, R2, R3, R4, R5, R’1 sean diferentes de CN y NO2,

- (CH2) n-Z, - (CH2) n-OH, - (CH2) n-CO2-alquilo (C1-C7), - (CH2) n-CO2 en los que n ≥ de 2 a 12, Z es un halógeno, y definiéndose alquilo como anteriormente,

R representa H, un alquilo (C1-C7), CH2NHCO2-alquilo (C1-C7), CH2NHCO2-cicloalquilo (C3-C7), CO2H, CO2alquilo (C1-C7), CO2-cicloalquilo (C3-C7), (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CONH-alquilo (C140 C7), CONH-cicloalquilo (C3-C7), CONH-arilo, CONH- (CH2) nOH, CONH- (CH2) nNRaRb, en los que n ≥ de 2 a 12 y siendo Ra, Rb, arilo y alquilo tal como se han definido anteriormente,

R6 y R’6 representan independientemente entre sí H, alquilo (C1-C7), SO2-arilo, en el que arilo es tal como se ha definido anteriormente, OH, O-alquilo (C1-C7), CO-alquilo (C1-C7), CO-arilo, CH2NH2, CH2NHRa, CH2NaRb, 45 Si (Rc) 3, siendo los grupos Rc idénticos o diferentes y representando independientemente entre sí un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7) o un arilo, definiéndose el arilo y el alquilo como anteriormente,

R7 representa H, OH, ORa, siendo Ra tal como se ha definido anteriormente, o 50 b) R y R7 se unen juntos para formar un ciclo de fórmula I-a:

en la que Y representa:

- N-R8 en el que R8 representa H, alquilo (C1-C7), cicloalquilo (C3-C7), CO-alquilo (C1-C7), CO-cicloalquilo (C3-C7), CO2-alquilo (C1-C7), CO2-cicloalquilo (C3-C7),

-O.

- S,

- CH2, CHR8, en el que R8 representa alquilo (C1-C7), cicloalquilo (C3-C7), CO-alquilo (C1-C7), COcicloalquilo (C3-C7), CO2-alquilo (C1-C7), CO2-cicloalquilo (C3-C7),

-m ≥ 0, 1 estando dicho ciclo opcionalmente sustituido con OH, un O-alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un Ocicloalquilo (C3-C7), NH2 o NRaRb, siendo Ra y Rb tal como se han definido anteriormente,

siendo R1, R2, R3, R4, R5, R’1, R’2, R’3, R’4, R’5, R6 y R’6 tal como se han definido anteriormente, o c) R y R7 se unen juntos para formar un ciclo de fórmula I-b:

en la que Y representa:

- C, CR8 en el que R8 representa alquilo (C1-C7), cicloalquilo (C3-C7), CO-alquilo (C1-C7), CO-cicloalquilo (C3-C7), CO2-alquilo (C1-C7), CO2-cicloalquilo (C3-C7),

-m ≥ 1 siendo R1, R2, R3, R4, R5, R’1, R’2, R’3, R’4, R’5, R6 y R’6 tal como se han definido anteriormente, 35 y sus sales farmacéuticamente aceptables,

para su uso como medicamento, apto para una actividad antibacteriana y/o inhibidora de la bomba de flujo de salida de NorA.

Derivados bis-indólicos nuevos, sus usos en particular como antibacterianos.

La presente invención se refiere a derivados bis-indólicos nuevos, a procedimientos para su preparación, y a su uso potencial como nuevos fármacos antibacterianos.

La penicilina G fue el primer antibiótico natural identificado, por primera vez por Ernst Duchesne en el siglo XIX, luego redescubierto en 1928 por Alexander Fleming.

Las sulfonamidas, antibióticos sintéticos, surgieron al mismo tiempo que la penicilina G. Prontosil fue el primer compuesto de esta clase que se sintetizó en 1932 por Gerhard Domagk. Sin embargo, la sulfamidoterapia sólo se inició después de que J. y TH. Trefouël, F. Nitti y D. Bovet descubrieran en 1935 que Prontosil se metabolizaba en el compuesto activo sulfanilamida.

La mayor parte de las clases principales de antibióticos naturales se han aislado y caracterizado entre 1940 y 1960. Las quinolonas, antibióticos sintéticos, se introdujeron en 1962. Entonces, sólo fue 40 años después, en 2000, cuando se descubrió una clase nueva de antibióticos sintéticos: la clase de las oxazolidinonas.

A pesar del descubrimiento de numerosos compuestos activos, su interés médico se ha reducido más o menos rápidamente debido al desarrollo de resistencias bacterianas. Los mecanismos de resistencia incluyen la inactivación del fármaco por enzimas específicas, alteración de la diana del antibiótico, impermeabilidad de la pared bacteriana a la entrada del antibiótico, y flujo de salida del antibiótico del citosol bacteriano. Estos mecanismos se desarrollan habitualmente en el plazo de unos cuantos años desde que se introduce un nuevo fármaco en la práctica clínica.

Para superar el problema de la resistencia a antibióticos, pueden considerarse tres vías:

1) modificaciones estructurales de fármacos existentes para obtener nuevos compuestos con actividad mantenida en presencia de mecanismos de resistencia conocidos 2) restablecimiento de la actividad de antibióticos existentes combinando un compuesto que inhibe los mecanismos de resistencia bacteriana y

3) desarrollo de nuevas clases de antibióticos con estructuras químicas y modos de acción originales, de modo que se evite el efecto perjudicial de los mecanismos de resistencia a antibióticos seleccionados previamente, por tanto estos nuevos antibióticos serán eficaces contra los principales patógenos humanos resistentes a antibióticos.

Como ejemplo, Staphylococcus aureus (un patógeno humano principal) puede resistir a antibióticos mediante la producción de enzimas (por ejemplo, penicilinasa que conduce a resistencia a penicilina G, transferasas que conducen a resistencia a aminoglicósidos) , mediante la modificación de las dianas naturales (por ejemplo, adquisición del gen mecA en cepas resistentes a meticilina) , o mediante sistemas de flujo de salida (por ejemplo, resistencia a fluoroquinolonas y NorA) .

Debido al drástico aumento en las resistencias a antibióticos se convirtió en un problema de salud pública, la industria farmacéutica relanzó a comienzos de los años 1990 la investigación sobre compuestos antibacterianos. Esto condujo al éxito de linezolid (Y. Van Laethem, J. Sternon Rev. Med. Brux. 2004, 25, 47-50) , el desarrollo de oxazolidinonas por Pfizer y el desarrollo de daptomicina por Novartis (F. P. Tally, M. F. DeBruin, “Development of daptomycin for Gram-positive infections” Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2000, 46, 523-526; L. Robbel, M. A. Marahiel “Daptomycin, a bacterial lipopeptide synthesized by a nonribosomal machiner y ” J. Biol. Chem. 2010, 285, 27501-27508) .

Desde 2000, las oxazolidinonas y los lipopéptidos cíclicos han sido las dos únicas nuevas clases de antibióticos con una estructura original completa aprobadas en el tratamiento de infecciones por bacterias Gram-positivas. Linezolid y daptomicina son los únicos compuestos comercializados de las clases de oxazolidinonas y lipopéptidos, respectivamente. Su espectro antibacteriano comprende la mayor parte de bacterias Gram-positivas responsables de infecciones humanas, incluyendo cepas resistentes a múltiples fármacos tales como Enterococcus sp. resistente a vancomicina (ERV) y Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) .

Otros nuevos antibióticos con un resto estructural conocido se han comercializado recientemente o están actualmente en desarrollo (V. Cattoir, C. Daurel, “Médecine et Maladies infectieuses”, 2010, 40, 135-154) tal como tigeciclina, la primera glicilciclina que es una nueva clase de antibióticos hemisintéticos derivados de la familia de las tetraciclinas (L. R. Peterson, “A review of tigecycline - the first glycilciline”, Int. J. Antimicrob. Agents, 2008, 32, S215222) . La tigeciclina presenta un amplio espectro antibacteriano que comprende bacterias aerobias o anaerobias, Gram-positivas o Gram-negativas.

Entre las β-lactamas, se han desarrollado nuevos carbapenems. Presentan un amplio espectro antibacteriano debido a la mayor estabilidad de la acción de la mayor parte de β-lactamasas. Tres carbapenems se comercializan actualmente: imipenem, meropenem y ertapenem. Un cuarto, doripenem, está próximo a la comercialización (M. Wolff, M. L. Joly-Guillou, O. Pajot, “Les carbapénèmes”, Réanimation, 2009, 18, 5199-5208) . Su espectro antibacteriano abarca la mayor parte de bacterias aerobias y anaerobias. Sin embargo, no son eficaces contra bacterias resistentes a múltiples fármacos tales como MRSA, estafilococos resistentes a meticilina negativos para coagulasa, E. faecium resistente a penicilina, Pseudomonas aeruginosa o Enterobacteraceae productores de carbapenemasas, y Stenotrophomonas maltophilia.

Dos nuevas cefalosporinas (ceftobiprol y ceftarolina) con un amplio espectro antibacteriano y una actividad contra MRSA están actualmente en un ensayo clínico de fase III.

Los parámetros farmacocinéticos de vancomicina (compuesto líder de glicopéptidos) y su toxicidad relativa han sido siempre un impedimento para su uso clínico intenso. Se han realizado muchos esfuerzos para optimizar su estructura y este trabajo ha conducido recientemente al desarrollo de los lipopéptidos. Estructuralmente relacionados con la familia de los glicopéptidos, estos compuestos presentan una cadena lipófila añadida al resto de glicopéptido (M. T. Guskey, B. T. Tsuji, “A comparative review of the lipoglicopeptides: oritavancin, dalbavancin, and telavancin”, Pharmacotherapy 2010, 30, 80-94) . Entre estos tres compuestos, telavancina es el único compuesto que va a comercializarse, estando los otros dos todavía en ensayos clínicos de fase II.

Todos estos nuevos compuestos, excepto las oxazolidinonas y los lipopéptidos, presentan una estructura derivada de una molécula con un resto activo biosintetizado. Esto puede facilitar un rápido desarrollo por parte de las bacterias de mecanismos de resistencia a estos nuevos compuestos. Además, la mayor parte de estas nuevas moléculas presentan estructuras muy complejas, lo que conduce a la gran empresa farmacéutica a dudar si invertir en este campo farmacéutico debido a que el potencial de ganancias es impredecible e incluso podría ser nulo en caso de una rápida aparición de resistencia.

Por tanto existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos compuestos que puedan ayudar a resolver el problema de la resistencia bacteriana a los antibióticos disponibles actualmente. Esto puede obtenerse desarrollando nuevas clases de agentes antibacterianos con estructuras y modos de acción originales, y por tanto que pueden mantener su actividad contra microorganismos que albergan mecanismos de resistencia conocidos. De manera ideal, los compuestos más nuevos pueden prevenir o retardar la aparición de nuevos mecanismos de resistencia que conducen a su inactivación. Otra solución consistirá en desarrollar moléculas susceptibles de bloquear los mecanismos de resistencia bacteriana existentes, para restablecer la actividad de antibióticos disponibles actualmente.

Recientemente, se ha dado a conocer una nueva clase de moléculas que muestran actividad antimicrobiana denominada derivados de indol en la solicitud internacional WO 2008110690. Sin embargo, las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) obtenidas para diversas especies bacterianas, especialmente bacterias resistentes a múltiples fármacos, son relativamente altas.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, con nuevas estructuras, y una actividad antibacteriana mejorada en comparación con derivados de monoindol, incluyendo contra bacterias resistentes a múltiples antibióticos.

Otro propósito de la invención es proporcionar... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la siguiente fórmula I:

en la que:

X y X’ representan independientemente entre sí O o S, y 10 a) R1, R2, R3, R4, R5, R’1, R’2, R’3, R’4 y R’5 representan independientemente entre sí:

-H,

- un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, si es apropiado sustituido con: un halógeno, un grupo hidroxilo, un ORa o NRaRb, en los que Ra y Rb representan: H, un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7) , un arilo sustituido o no, CH2-arilo, CO

alquilo (C1-C7) , CO-arilo, CO2-alquilo (C1-C7) , CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático sustituido o no o un grupo heteroaromático sustituido o no

-un cicloalquilo (C3-C7) , un arilo sustituido o no, CH2-arilo, CO-alquilo (C1-C7) , CO-arilo, CO2-alquilo (C1-

C7) , CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático sustituido o no o un grupo heteroaromático 25 sustituido o no,

-F, Cl, Br, I, CF3, OH, ORa, OCF3, COCF3, NH2, NHRa, NRaRb, en los que Ra y Rb representan:

H, un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7) , un arilo sustituido o no, CH2-arilo, CO30 alquilo (C1-C7) , CO-arilo, CO2-alquilo (C1-C7) , CO2-arilo, en los que arilo es un grupo aromático sustituido o no o un grupo heteroaromático sustituido o no,

-CN y NO2 siempre que R1, R2, R3, R4, R5, R’1 sean diferentes de CN y NO2,

- (CH2) n-Z, - (CH2) n-OH, - (CH2) n-CO2-alquilo (C1-C7) , - (CH2) n-CO2 en los que n = de 2 a 12, Z es un halógeno, y definiéndose alquilo como anteriormente,

R representa H, un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-cicloalquilo (C3-C7) , CO2H, CO2alquilo (C1-C7) , CO2-cicloalquilo (C3-C7) , (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CONH-alquilo (C140 C7) , CONH-cicloalquilo (C3-C7) , CONH-arilo, CONH- (CH2) nOH, CONH- (CH2) nNRaRb, en los que n = de 2 a 12 y siendo Ra, Rb, arilo y alquilo tal como se han definido anteriormente,

R6 y R’6 representan independientemente entre sí H, alquilo (C1-C7) , SO2-arilo, en el que arilo es tal como se ha definido anteriormente, OH, O-alquilo (C1-C7) , CO-alquilo (C1-C7) , CO-arilo, CH2NH2, CH2NHRa, CH2NaRb, 45 Si (Rc) 3, siendo los grupos Rc idénticos o diferentes y representando independientemente entre sí un alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un cicloalquilo (C3-C7) o un arilo, definiéndose el arilo y el alquilo como anteriormente,

R7 representa H, OH, ORa, siendo Ra tal como se ha definido anteriormente, o 50 b) R y R7 se unen juntos para formar un ciclo de fórmula I-a:

en la que Y representa:

- N-R8 en el que R8 representa H, alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C7) , CO-alquilo (C1-C7) , CO-cicloalquilo (C3-C7) , CO2-alquilo (C1-C7) , CO2-cicloalquilo (C3-C7) ,

-O.

10. S,

- CH2, CHR8, en el que R8 representa alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C7) , CO-alquilo (C1-C7) , COcicloalquilo (C3-C7) , CO2-alquilo (C1-C7) , CO2-cicloalquilo (C3-C7) ,

-m = 0, 1 estando dicho ciclo opcionalmente sustituido con OH, un O-alquilo (C1-C7) lineal o ramificado, un Ocicloalquilo (C3-C7) , NH2 o NRaRb, siendo Ra y Rb tal como se han definido anteriormente,

siendo R1, R2, R3, R4, R5, R’1, R’2, R’3, R’4, R’5, R6 y R’6 tal como se han definido anteriormente, o c) R y R7 se unen juntos para formar un ciclo de fórmula I-b:

en la que Y representa:

- C, CR8 en el que R8 representa alquilo (C1-C7) , cicloalquilo (C3-C7) , CO-alquilo (C1-C7) , CO-cicloalquilo

(C3-C7) , CO2-alquilo (C1-C7) , CO2-cicloalquilo (C3-C7) , 30

-m = 1 siendo R1, R2, R3, R4, R5, R’1, R’2, R’3, R’4, R’5, R6 y R’6 tal como se han definido anteriormente, 35 y sus sales farmacéuticamente aceptables,

para su uso como medicamento, apto para una actividad antibacteriana y/o inhibidora de la bomba de flujo de salida de NorA.

2. Compuestos para su uso como medicamento según la reivindicación 1, en los que:

X y X’ son tal como se han definido anteriormente,

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R’1, R’2, R’3, R’4, R’5 y R’6 son tal como se han definido anteriormente,

R representa H, un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-cicloalquilo (C3-C7) , CO2H, CO2alquilo (C1-C7) , CO2-cicloalquilo (C3-C7) , (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CONH-alquilo (C1-C7) , CONH-cicloalquilo (C3-C7) , CONH-arilo, CONH- (CH2) nOH, CONH- (CH2) nNRaRb, en los que n = de 2 a 12 y siendo Ra, Rb, arilo y alquilo tal como se han definido anteriormente,

R7 representa H, OH, ORa, siendo Ra tal como se ha definido anteriormente.

3. Compuestos para su uso como medicamento según la reivindicación 1, en los que:

X y X’ son tal como se han definido anteriormente, 5 R1, R2, R3, R4, R5, R6 R’1, R’2, R’3, R’4, R’5 y R’6 son tal como se han definido anteriormente, y R y R7 se unen juntos para formar un ciclo de formulas (I-a) y (I-b) tal como se ha definido anteriormente.

4. Compuestos para su uso como medicamento según la reivindicación 1 a 3, en los que la actividad antibacteriana es contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. 10

5. Compuestos para su uso como medicamento según la reivindicación 1 a 4, en los que dichas bacterias son resistentes a antibióticos convencionales.

6. Compuestos para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que la

actividad antibacteriana es contra especies de Staphylococcus, en particular Staphylococcus aureus, especialmente Staphylococcus aureus resistente a β-lactamas (incluyendo cepas resistentes a meticilina, también denominadas MRSA) , Staphylococcus aureus resistente a glicopéptidos (cepas resistentes a vancomicina o resistentes a glicopéptidos, también denominadas VISA o GISA) y Staphylococcus aureus resistente a fluoroquinolonas.

7. Compuestos para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que dichas especies de Staphylococcus se seleccionan de entre el grupo constituido por Staphylococcus aureus y especies negativas para coagulasa de Staphylococcus, incluyendo cepas de Staphylococcus aureus que son resistentes a βlactamas, Staphylococcus aureus resistente a glicopéptidos y Staphylococcus aureus resistente a fluoroquinolonas.

8. Compuestos para su uso como medicamento según la reivindicación 7, en los que las cepas de Staphylococcus aureus que son resistentes a β-lactamas son cepas resistentes a meticilina también denominadas MRSA.

9. Compuestos para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en los que Staphylococcus aureus resistente a glicopéptidos son cepas resistentes a vancomicina o resistentes a glicopéptidos 30 también denominadas VISA o GISA.

10. Compuestos para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que presentan además una actividad antifúngica y/o antiviral.

11. Compuestos para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, de la siguiente fórmula II:

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R’1, R’2, R’3, R’4, R’5, R’6 y R son tal como se han definido anteriormente.

12. Compuestos para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 11, de la siguiente fórmula III:

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R’1, R’2, R’3, R’4, R’5 y R son tal como se han definido anteriormente.

13. Compuestos para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 12, de la siguiente fórmula IV:

en la que R1, R3, R4, R7, R’1, R’3, R’4 y R son tal como se han definido anteriormente.

14. Compuestos para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 13, de la siguiente fórmula V

en la que:

R3, R4, R’3 y R’4 representan independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I,

R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , CO2H, CO2-alquilo (C1-C7) , CONH- (CH2) nOH,

(CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CONH- (CH2) nNRaRb.

15. Compuestos para su uso como medicamento según la reivindicación 14, de fórmula V, en los que: R3, R4, R’3 y R’4 representan independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, al menos uno de entre R3, R4, R’3 y R’4 25 representa F, Cl, Br, I, R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , CO2H, CO2-alquilo (C1-C7) , CONH- (CH2) nOH,

(CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CONH- (CH2) nNRaRb. 30 16. Compuestos para su uso como medicamento según la reivindicación 14, de la siguiente fórmula general VI:

en la que:

R3 y R’3 representan independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, al menos uno de entre R3 y R’3, representa F, Cl, Br, I,

R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , CO2H, CO2-alquilo (C1-C7) , CONH- (CH2) nOH, 40 (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CONH- (CH2) nNRaRb,

o compuestos de la siguiente fórmula general VII:

en la que:

R4 y R’4 representan independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, al menos uno de entre R4 y R’4 representa F, Cl, Br, I,

R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , CO2H, CO2-alquilo (C1-C7) , CONH- (CH2) nOH, (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CONH- (CH2) nNRaRb,

o compuestos de la siguiente fórmula V-1:

en la que:

R representa un alquilo (C1-C7) , CH2NHCO2-alquilo (C1-C7) , CO2H, CO2-alquilo (C1-C7) , CONH- (CH2) nOH, (CH2) nOH, CH2NH (CH2) n-OH, CH2NH (CH2) n-NRaRb, CONH- (CH2) nNRaRb,

o compuestos de la siguiente fórmula general VIII:

en la que:

Y = N-R8 = NBoc o NH, o Y = CH2, CH-R8, siendo R8 tal como se ha definido en la reivindicación 1, 30 R3, R4, R’3 y R’4 representan independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, m = 0 o 1.

17. Compuestos para su uso como medicamento según la reivindicación 16, en los que dichos compuestos de fórmula VI se seleccionan de entre el grupo constituido por: 35

y compuestos de fórmula VI presentan la siguiente estructura:

y compuestos de fórmula V-1 presentan la siguiente estructura:

y compuestos de fórmula VIII presentan las siguientes estructuras:

18. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Composición farmacéutica según la reivindicación 18, que puede administrarse por vía oral a una dosis comprendida entre aproximadamente 10 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg.

20. Composición farmacéutica según la reivindicación 18, que puede administrarse por vía intravenosa a una dosis comprendida entre aproximadamente 5 μg/kg y aproximadamente 50 mg/kg. 15

21. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, que comprende un compuesto definido en la reivindicación 17.

22. Composición farmacéutica según la reivindicación 18 a 21, que comprende además: 20

- al menos un compuesto antibiótico, de la familia de las fluoroquinolonas, tal como ciprofloxacino, norfloxacino, pefloxacino, enofloxacino, ofloxacino, levofloxacino o moxifloxacino,

utilizándose dicha composición farmacéutica para el uso simultáneo o separado o el uso extendido a lo largo del 25 tiempo destinado al tratamiento de patologías asociadas con infecciones bacterianas para las que existe una resistencia a la familia de antibióticos.