Nuevo sistema galénico para el transporte de principios activos, procedimiento de preparación y utilización.

Utilización de un sistema galénico para la protección de un principio activo contra su degradación durante el tránsito por el estómago en una absorción por vía oral,

caracterizado porque el sistema galénico, en forma de partículas lipídicas sólidas, estrictamente hidrófobo, que no contienen agua en lo absoluto, ni tensoactivos, ni emulgentes, ni trazas de solventes, comprende al menos un principio activo, al menos una cera hidrófoba y al menos un agente neutralizador del activo incorporado; y caracterizado porque el agente neutralizador es bicarbonato de sodio como agente alcalinizante o un agente acidificante elegido entre el ácido cítrico y el ácido tartárico.

Nuevo sistema galénico para el transporte de principios activos, procedimiento de preparación y utilización La presente invención se refiere a un nuevo sistema galénico cuya estabilidad es prolongada. Dicho sistema permite la protección de un principio activo, en particular de un medicamento, contra su degradación durante el tránsito por el estómago en una absorción por vía oral.

El sistema galénico de acuerdo con la invención permite además el enmascaramiento del sabor de un principio activo eventualmente contenido en el sistema galénico, la estabilización de dicho principio activo, la modulación de las propiedades de liberación de dicho principio activo, el enmascaramiento de los efectos de irritabilidad de la mucosa y la toxicidad de algunos principios activos.

La vía de administración terapéutica más simple y más práctica es la vía oral. En Francia, constituye un 75% de la ingestión de medicamentos (Pharmacie galénique, A. Le Hir - Editions Masson.) . Las formas galénicas destinadas a la vía oral se presentan esencialmente en dos formas, líquidas y secas. Presentan la enorme ventaja de no requerir intervención médica a la hora de ingerirlas.

El pH del estómago varía entre 2 y 6. La naturaleza ácida del medio estomacal puede implicar la degradación de los principios activos contenidos en las composiciones ingeridas, antes de que lleguen al intestino, donde teóricamente se absorben a través de la mucosa intestinal para pasar a la circulación. Tal efecto nocivo del tránsito estomacal puede ir contra el objetivo que se pretende alcanzar, a saber la absorción por el organismo de dicho principio activo en su forma más eficaz para el efecto buscado. Este inconveniente es mayor cuando se trata de las composiciones farmacéuticas.

Existe pues una necesidad de un vehículo para los principios activos ingeridos por vía oral, que sea capaz de garantizar un tránsito estomacal de dicho principio activo, que no lo deteriore. Este es uno de los objetivos de la presente invención.

Son bien conocidos otros problemas con las formas galénicas destinadas a la vía oral, en particular las formas galénicas medicamentosas. Un problema recurrente de estas formas galénicas es la observancia.

La observancia es un factor capital del que depende directamente la eficacia del tratamiento terapéutico. La observancia, si se habla del buen uso del medicamento, se define como la acción de seguir un tratamiento medicamentoso de acuerdo con las indicaciones de la prescripción: respeto de la duración del tratamiento, el número y los horarios en que se debe tomar. Si se toma con una dosis o una frecuencia insuficiente, un medicamento corre el riesgo de ser inactivo o poco eficaz. En el

caso de afectaciones transitorias, una mala observancia del tratamiento no hace más que retardar el momento de la curación e implica recaídas, que en ocasiones son responsables de graves complicaciones. En el caso de las enfermedades crónicas, una mala observancia puede ser responsable de daños irreversibles.

Las principales dificultades se encuentran en la administración por vía oral varían que varían en función de la presentación.

Para las formas secas, tabletas, píldoras, cápsulas, los inconvenientes son la deglución y el sabor. Algunas poblaciones como los ancianos, los niños, algunas personas con desórdenes mentales, deben orientarse hacia la forma líquida.

Las formas líquidas son fáciles de ingerir, pero esta forma tropieza siempre con un problema no resuelto de 45 enmascaramiento del sabor e inestabilidad de numerosos principios activos en la fase acuosa.

Uno de los objetivos de la presente invención es también proponer un sistema galénico que permita un enmascaramiento eficaz del sabor.

Por último, la ingestión de algunos activos, en particular medicamentos como los antiinflamatorios, cualquiera que sea su forma, también provoca problemas de irritabilidad, toxicidad de la mucosa y toxicidad gástrica.

Uno de los objetivos de la presente invención es también proponer un sistema galénico que permita una liberación retardada de un activo, en particular para que este no se libere en el estómago en el momento de su ingestión. Esta propiedad pasa 55 por la obtención de un sistema galénico estable en medio ácido, es decir, resistente a un pH ácido.

Como recuerda el documento PCT/US99/27981, página 2 línea 4, los procedimientos utilizados para minimizar el mal sabor varían, adición de edulcorantes, adición de aromas, formulación efervescente y tecnologías de revestimiento. Solo las técnicas de revestimiento intentan encubrir el sabor mientras los otros procedimientos intentan aumentar la apetencia de la 60 preparación. Estas técnicas de revestimiento también se previeron para impedir la liberación de los activos gastrotóxicos en el estómago.

Las técnicas de revestimiento consisten en colocar un revestimiento de compuestos aislantes, polímeros o mezclas, en torno al principio activo para aislarlo del medio externo. Se utilizaron numerosos compuestos poliméricos, naturales o 5 sintéticos para constituir esta capa externa. Se distinguen principalmente los derivados de celulosa como la hidroxipropilmetilcelulosa. (HPMC) , la etilcelulosa, las carboximetilcelulosas, el fosfalato de hidroxipropilmetilcelulosa o las mezclas de estos productos. Esta técnica dio resultados interesantes para la modulación de la velocidad de liberación y para la protección gástrica, pero los especialistas conocen que el enmascaramiento del sabor no es satisfactorio y la formulación en agua sigue siendo inestable en el tiempo, lo que es incompatible con la preparación de formas acuosas como los jarabes y las suspensiones.

Se utilizaron otros polímeros como derivados de poliacrilatos, polímeros de metacrilato de amonio o el metacrilato propuesto por la sociedad RÔHM, tal como se describe en los documentos FR 2795962 y WO 98/47493. Se realizaron numerosos trabajos con almidón y sobre todo con policarbofilos y Carbopol tal como se describe en la patente WO 02/092106.

Estas técnicas de revestimiento son bien conocidas por los especialistas. Se puede distinguir entre los procedimientos de revestimiento físico, basados en la pulverización de la solución de revestimiento en una turbina o sobre un lecho fluidificado tal como se describe en las patentes WO 00/30617 y WO 02/092106, por una parte, y el revestimiento fisicoquímico basado en la coacervación o separación de fases tal como se describe en la solicitud US 3341416, por otra parte. Todas estas técnicas conducen a la aplicación de una o más capas poliméricas externas, que cubren una partícula central compuesta por el principio activo puro o por una mezcla en forma de gránulos del principio activo con otros materiales de apoyo tal como se describe en el documento EP1194125 de la sociedad Prographarm.

Hemos visto que no fue posible enmascarar el sabor conservando al mismo tiempo las propiedades de absorción de la 25 molécula inicial.

La liberación inmediata en el tubo digestivo, está condicionada por la utilización de polímero de pH que depende en gran medida del pH superior a 7 de la cavidad bucal o del estómago, lo que implica la adición de ácido a la formulación final.

Estas tecnologías de revestimiento presentan una serie de inconvenientes:

- La protección gástrica no es total.

- El enmascaramiento del sabor no es total y en el caso de compuestos muy amargos, el sabor sigue siendo demasiado

desagradable. 35 -Las cinéticas de liberación se modifican.

- Las partículas de revestimiento tienen un tamaño de algunas centenas de micrones, y son perceptibles en la absorción. En este caso su ruptura puede implicar un mal sabor.

- Los procedimientos de revestimiento son complejos, implican numerosas etapas y tienen un costo elevado.

Estas tecnologías no son compatibles con la preparación de jarabes estables a largo plazo.

Por consiguiente, estas tecnologías aún no son totalmente satisfactorias.

El documento WO2004/084856 describe un sistema galénico, en forma de partículas lipídicas sólidas, estrictamente 45 hidrófobo, que no contiene agua en lo absoluto, ni tensoactivos, ni emulgentes, ni trazas de solventes, y comprende al menos una cera hidrófoba y al menos un ácido graso no neutralizado.

De manera completamente sorprendente e inesperada, los inventores pusieron de manifiesto que la adición de un agente neutralizador del activo incorporado a las composiciones de las partículas lipídicas sólidas preparadas de acuerdo con el

procedimiento descrito en la patente WO 99/65448, que contienen un principio activo, permitiría obtener partículas... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un sistema galénico para la protección de un principio activo contra su degradación durante el tránsito por el estómago en una absorción por vía oral, caracterizado porque el sistema galénico, en forma de partículas lipídicas sólidas, estrictamente hidrófobo, que no contienen agua en lo absoluto, ni tensoactivos, ni emulgentes, ni trazas de solventes, comprende al menos un principio activo, al menos una cera hidrófoba y al menos un agente neutralizador del activo incorporado; y caracterizado porque el agente neutralizador es bicarbonato de sodio como agente alcalinizante o un agente acidificante elegido entre el ácido cítrico y el ácido tartárico.

2. Utilización de un sistema galénico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente acidificante está presente en una cantidad comprendida entre 0, 1% y 20% en masa y preferentemente entre 0, 5% y 5%.

3. Utilización de un sistema galénico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad comprendida entre 0, 1% y 30% en masa y preferentemente entre 1% y 10%.

4. Utilización de un sistema galénico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado porque la cera hidrófoba es una cera vegetal, animal o mineral, o una mezcla de al menos una cera y al menos un aceite no anfifílico.

5. Utilización de un sistema galénico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizado porque la cera tiene un punto de fusión que puede estar comprendido entre 15 °C y 75 °C, preferentemente entre 3 0 °C y 45 °C.

6. Utilización de un sistema galénico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la cera está presente en una cantidad comprendida entre 0, 5% y 99%, preferentemente entre 1% y 55%.

7. Utilización de un sistema galénico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6, caracterizado porque la capacidad de carga de las partículas en activo puede extenderse de 0, 02% a 75% con relación al peso de las partículas, en particular de 5% a 50%.

8. Utilización de un sistema galénico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque el activo se elige entre las vitaminas o provitaminas A, B, C, D, E, PP y sus ésteres, los carotenoides, las sustancias antiradicales, los hidroxiácidos, los antisépticos, las moléculas que actúan sobre la pigmentación, sobre la inflamación, los extractos biológicos, los antibióticos, el antimicóticos, los antiparasaitarios, los antipalúdicos, los adsorbentes, las hormonas y derivados, la nicotina, los antihistamínicos, los antiinflamatorios esteroides y no esteroides, los compuestos

salicílicos, los agentes antialérgicos, los analgésicos, los anestésicos locales, los antivirales, los anticuerpos, las moléculas que influyen en el sistema inmunológico como la ciclosporina, el tracolimo, los hipolipemiantes como las estatinas y los fibratos, los citostáticos y anticancerosos, los analgésicos , los vasodilatadores, los vasoconstrictores, las inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y de la fosfodiesterasa, los derivados nitrados y antiangor, los beta-bloqueadores, los inhibidores cálcicos, el antidiuréticos y diuréticos, los broncodilatadores, los opiáceos y sus derivados, los barbitúricos, las benzodiacepinas, las moléculas que actúan sobre el sistema nervioso central, los ácidos nucleicos, los péptidos, los compuestos antracénicos, el aceite de parafina, el polietilenglicol, las sales minerales, los antiespasmódicos, los antisecretores gástricos, en particular la clase de los bencimidazoles incluidos el omeprazol, el Lansoprazol y el esomeprazol, las arcillas antiácidas y la polivinilpirrolidona, el almidón.

9. Utilización de un sistema galénico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8, caracterizado porque es sólido a una temperatura que puede llegar hasta 45 °C, preferentemente hasta 37, 5 °C.

10. Utilización de un sistema galénico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 9, caracterizado porque las partículas lipídicas tienen forma esférica.

11. Utilización de un sistema galénico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 10, caracterizado porque se presenta en forma de partículas lipídicas que tienen un tamaño comprendido entre 0, 5 micrones y 1500 micrones, preferentemente entre 10 micrones y 250 micrones.