Nuevas utilizaciones de las moléculas del tipo de la oxitocina y los métodos relacionados.

Un derivado seleccionado de la oxitocina, un derivado de la oxitocina y un agonista de la oxitocina para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de la obesidad y de la resistencia a la insulina,

en donde se selecciona el derivado de la oxitocina desde 4-treonina-1-hidroxideaminooxitocina, 4-serina, isoleucina-oxitocina-8, 9-deamidooxitocina, 7-D-prolina-oxitocina, (2, 4-diisoleucina)-oxitocina, 1-deamino-1-monocarba-E12-Tir(OMe)]-OT(dCOMOT), carbetocina (ID SEC Núm.: 2: Butiril-Tir(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2), 4-treonina, 7-glicina-oxitocina (TG-OT), (1-acido butanoico-2-(O-metil-L-tirosina)-1-carbaoxitocina, Ile-conopresina, atosiban, oxipresina, deamino-6-carba-oxitóxino (dC60), desmopresina y 1-deamino-oxitocina en donde el puente disulfuro entre los residuos 1 y 6 está reemplazado por un tioéter, en donde dicha oxitocina, derivado de la oxitocina o agonista de la oxitocina es para ser administrado periferalmente.

Nuevas utilizaciones de las moléculas del tipo de la oxitocina y los métodos relacionados.

Ã?mbito de la invención 5

La presente invención se refiere a las sustancias y a las composiciones de las mismas en el tratamiento de la obesidad y/ o resistencia a la insulina. En particular, la invención se refiere a las sustancias y composiciones de las mismas útiles en el tratamiento del síndrome metabólico.

Antecedentes de la invención

De acuerdo con una estimación mundial de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el año 2005, al menos 400 millones de adultos presentan exceso de peso corporal y la mayoría de ellos sufren de patologías relacionadas con este sobrepeso. La OMS estima que de aquí a 2015, 2300 millones de adultos van a sufrir de sobrepeso y que 15 700 millones de adultos van a ser obesos. La obesidad se asocia con los niveles aumentados de circulación en plasma de ácidos grasos libres y de triglicéridos que contribuyen a la resistencia a la insulina en tejidos periféricos tales como el músculo esquelético. En la obesidad, los tejidos adiposos se agrandan y presentan un perfil alterado de secreción de hormonas, tales como adipocinas como la leptina y adiponectina, que desempeñan un papel en el control del peso del cuerpo, la sensibilidad a la insulina, la inflamación, la angiogénesis y el metabolismo de los 20 lípidos, en comparación con los individuos sanos.

Es conocido que ese exceso de peso corporal y en particular la adiposidad, está directamente relacionado con una reducción en la sensibilidad a la insulina, generalmente compensada por una estimulación adicional de la secreción de insulina pancreática para prevenir un aumento en los niveles de la glucosa en la sangre. Por lo tanto, la 25 adiposidad aumentada, especialmente en la región abdominal, es conocida por ser un factor fuerte de riesgo para el desarrollo de la resistencia a la insulina que puede entonces progresar en la diabetes de tipo 2. La aumentada resistencia periférica a la insulina, definida como una respuesta menos eficaz de los tejidos a la insulina en términos de absorción de la glucosa y la inhibición de la producción de glucosa hepática, conduce primero a que las β-células tengan un intento inicial de anular la demanda creciente de la insulina y entonces den cómo resultado en una 30 alteración en su papel funcional y una disminución en su cantidad, una disfunción que conduce a la hiperglucemia y que caracteriza a la diabetes de tipo 2.

Además, la obesidad es uno de los principales componentes del síndrome metabólico, caracterizado como un clúster de síndromes incluyendo obesidad central además de por lo menos otras dos condiciones seleccionadas de 35 los triglicéridos elevados en suero, bajos niveles de colesterol de alta densidad (HDL) , presión arterial elevada y la glucosa en ayunas elevada debido a la resistencia a la insulina. Los pacientes con síndrome metabólico tienen el doble de probabilidades de morir y tres veces más probabilidades de tener un ataque al corazón o un infarto comparados con personas sin el síndrome. Adicionalmente, las personas con síndrome metabólico tienen un riesgo cinco veces mayor de desarrollar la diabetes de tipo 2. Sobre el 60% de los pacientes con síndrome metabólico 40 progresará a la diabetes de tipo II, un 50% desarrollará una enfermedad cardiovascular, más del 35% sufrirá un infarto agudo de miocardio y hasta un 20% va a sufrir un accidente cerebrovascular. Se estima que alrededor del 20-25% de la población adulta del mundo tiene el síndrome metabólico.

Además, la obesidad es también conocida por ser un fuerte factor de riesgo para el desarrollo de otros trastornos, tales como algunos tipos de cáncer. 45

Por lo tanto, hay un enorme páramo y unas necesidades económicas para el desarrollo de nuevos tratamientos con la finalidad de gestionar la obesidad y/o la resistencia a la insulina. Existe también una necesidad para el desarrollo de tratamientos para el síndrome metabólico debido a que actualmente no hay un tratamiento disponible para este síndrome multi componente y este síndrome es la fuente de trastornos adicionales tales como severas 50 complicaciones cardiovasculares y diabéticas.

La oxitocina (OT) es una hormona nonapéptido neuro hipofiseal (Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (ID SEC. Numero: 1) ) (cisteína-tirosina-isoleucina-glutamina-asparagina-cisteína- prolina-leucina-glicina) sintetizada tanto centralmente como periféricamente y que ejerce diversos efectos fisiológicos. Dentro del sistema nervioso central 55 (SNC) , el gen OT está expresado en las neuronas del paraventricular hipotalámico (PVN) y el núcleo supraóptico (SON) . Las neuronas magnocelulares OT en estos núcleos proyectan a la neurohipófisis y son la mayor fuente de OT liberada sistémicamente, mientras que las neuronas OT parvocelulares del PVN proyectan centralmente. La OT es sintetizada periferalmente en varios órganos, tales como el ovario, los testículos, el timo, el riñón y el corazón. Hasta ahora, ha sido clonada una sola OT receptora (OTR) , que está expresada en varios tejidos, incluyendo el 60 tejido adiposo. De acuerdo con una distribución tan amplia en su producción y centros de unión, ha sido demostrado que la OT está implicada en varios procesos centrales y periféricos (Gimpl et al., 2001, Physiol. Rev., 81, 629-683) . La OT es utilizada actualmente para la estimulación de la contracción uterina con el fin de inducir el parto, para el control de la hemorragia posparto después del parto de la placenta y para la estimulación de la lactancia (Pitocin®, Parke-Davis, Morris Plains, N.J. y Syntocinon®, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ) . 65

La administración de OT ha sido divulgada también para aumentar la respuesta sexual femenina y para ser beneficiosa en el tratamiento de la disfunción sexual masculina (Pfaus, 2009, J. Sex. Med. Jun., 6, 1506-33) .

Muchmore et al., 1981, THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY î 0 JAN î 98î LNKDPUBMED, 256 (1) , 365-372 se refiere a una existencia hipotética de dos clases distintas de receptor OT para explicar el mecanismo de 5 acción dual observado de la OT, que ha sido completamente abandonado desde entonces.

Hanif et al., 1982, MOLECULAR PHARMACOLOGY, 22 (2) 381-388, divulga la inducción in vitro por oxitocina de resistencia a la insulina en los adipocitos de rata aislados.

Fabian et al., 1977, ACTA UNIVERSITATIS CAROLINAE. MEDICA. MONOGRAPHIA, nº 77 Pt 1, 141-145 muestra una reducción de ácidos grasos no esterificados de plasma (AGNE) en presencia de oxitocina.

El documento de patente WO 2008/008357 se refiere a los métodos que utilizan factores de saciedad para el tratamiento de los trastornos asociados con un no deseable nivel de factor de saciedad. 15

CAMERINO, 2009, OBESITY, 17 (5) , 980-984 se refiere a un ratón genéticamente diseñado (knock out mouse) mediante la OT (OT KO) (Oxt -/-) .

KATSUHIKO ET AL., New aspects of oxytocin receptor function revealed by knockout mice: sociosexual behavior 20 and control of energy balance, Section V (Nuevos aspectos de la función del receptor de oxitocina revelado por ratones knockout: comportamiento sociosexual y control de balance energético, Sección V, ) PROGRESS IN BRAIN RESEARCH, ELSEVIER AMSTERDAM, NL, 170, 79-9 describe un ratón KO receptor de OT (OTR KO) (Oxtr-/-) .

Resumen de la invención 25

La presente invención se relaciona con el hallazgo inesperado de que la administración periférica de la OT en un modelo de obesidad inducida mediante una dieta alta en grasa induce una disminución, dependiente de la dosis, de aumento de peso corporal debida al metabolismo mejorado de los lípidos, en particular el aumento de lipólisis y la β-oxidación de los ácidos grasos en el tejido adiposo, acompañada por mejoras en la intolerancia a la glucosa y la 30 resistencia a la insulina, independientemente de la ingesta de alimentos.

Un primer aspecto de la invención proporciona un derivado seleccionado de la oxitocina, un derivado de la oxitocina y un agonista de la oxitocina para la represión o el tratamiento de un trastorno seleccionado de la obesidad y de resistencia a la insulina, en donde dicha oxitocina, derivado de la oxitocina o agonista de la oxitocina es para ser 35 administrado periféricamente.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a un uso de un derivado seleccionado de oxitocina, un derivado de la oxitocina y un agonista de la oxitocina para la preparación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de obesidad y de resistencia a la insulina, en donde dicha oxitocina, derivado de la oxitocina o agonista de la oxitocina es para ser administrada... [Seguir leyendo]

1. Un derivado seleccionado de la oxitocina, un derivado de la oxitocina y un agonista de la oxitocina para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de la obesidad y de la resistencia a la insulina, en donde se selecciona el derivado de la oxitocina desde 4-treonina-1-hidroxideaminooxitocina, 4-serina, isoleucina-oxitocina-8, 9-5 deamidooxitocina, 7-D-prolina-oxitocina, (2, 4-diisoleucina) -oxitocina, 1-deamino-1-monocarba-E12-Tir (OMe) ]-OT (dCOMOT) , carbetocina (ID SEC Núm.: 2: Butiril-Tir (Me) -Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2) , 4-treonina, 7-glicina-oxitocina (TG-OT) , (1-acido butanoico-2- (O-metil-L-tirosina) -1-carbaoxitocina, Ile-conopresina, atosiban, oxipresina, deamino-6-carba-oxitóxino (dC60) , desmopresina y 1-deamino-oxitocina en donde el puente disulfuro entre los residuos 1 y 6 está reemplazado por un tioéter, en donde dicha oxitocina, derivado de la oxitocina o agonista de la 10 oxitocina es para ser administrado periferalmente.

2. Un derivado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el trastorno es la resistencia a la insulina.

3. Un derivado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el trastorno es la obesidad. 15

4. Un derivado de uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la enfermedad es el síndrome metabólico.

5. Un derivado para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 para la prevención del desarrollo de la diabetes de 20 tipo 2.

6. Un derivado para su uso de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el derivado es un análogo de la oxitocina.

7. Un derivado para su uso de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el derivado es oxitocina.

8. Un derivado para su uso de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el derivado es carbetocina.

9. Una formulación farmacéutica que comprende un derivado seleccionado de oxitocina, un derivado de la oxitocina y un agonista de la oxitocina, combinado con por lo menos un co agente seleccionado de las clases de las biguanidas y glitazonas, las sulfonilureas, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y los agonistas de glucagón tipo 1 (GLP-1) y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado de la oxitocina está seleccionado de 4-treonina-1-hidroxideaminooxitocina, 4-serina, 8-isoleucina-oxitocina, 9-35 deamidooxitocina, 7-D-prolina-oxitocina, (2, 4-diisoleucina) -oxitocina, 1-deamino-1-monocarba-E12-Tir (OMe) ]-OT (dCOMOT) , carbetocina (ID SEC Núm.: 2: Butiril-Tyr (Me) -Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2) , 4-treonina, 7-glicina-oxitocina (TGOT) , (1-acido butanoico-2- (O-metil-L-tirosina) -1-carbaoxitocina, Ile-conopresina, el atosiban, la oxipresina, deamino-6-carba-oxitóxino (dC60) , la desmopresina y 1-deamino-oxitocina en donde el puente disulfuro entre los residuos 1 y 6 es reemplazado por un tioéter. 40

10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la cual el derivado es un análogo de oxitocina.

11. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la cual el derivado es oxitocina. 45

12. Una formulación farmacéutica de acuerdo con los reivindicaciones 9 ó 10, en la cual el derivado es carbetocina.

13. Una formulación farmacéutica de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 9 a 12 para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de la obesidad y la resistencia a la insulina, en donde la formulación es 50 para ser administrada periferalmente.

14. Un derivado seleccionado de la oxitocina, un derivado de la oxitocina y un agonista de la oxitocina para su utilización en el tratamiento de un trastorno seleccionado de la obesidad y de la resistencia a la insulina y, en donde dicha oxitocina, un derivado de la oxitocina y un agonista de la oxitocina es para ser administrado en combinación 55 con al menos un co agente seleccionado de las clases de -biguanidas y glitazonas, sulfonilureas, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y agonistas de glucagón tipo 1 (GLP-1) , en donde el derivado de la oxitocina es seleccionado de 4-treonina-1-hidroxideaminooxitocina, 4-serina, isoleucina-oxitocina-8, 9-deamidooxitocina, 7-D-prolina-oxitocina, (2, 4-diiso leucina) -oxitocina, 1-deamino-1-monocarba-E12-Tyr (OMe) ]-OT (dCOMOT) , carbetocina, (ID SEC Núm.: 2:Butiril-Tyr (Me) -lle-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2) , 4-treonina, 7-glicina-oxitocina (TG-OT) , (1-acido 60 butanoico-2- (O-metil-L-tirosina) -1-carbaoxitocina, Ile-conopresina, atosiban, oxipresina, deamino-6-carba-oxitóxino (dC60) , desmopresina y 1-deamino-oxitocina en donde el puente disulfuro entre los residuos 1 y 6 es reemplazado por un tioéter, en donde dicha oxitocina, derivado de la oxitocina o el agonista de la oxitocina es para ser administrado periféricamente.