Nueva terapia intersticial para un alivio inmediato de los síntomas y terapia crónica en la cistitis intersticial.

Una composición que comprende heparina, un agente anestésico local y un compuesto tampón,

en donde la composición comprende de 40.000 a 100.000 unidades de heparina por unidad de dosis;

y en donde la composición comprende solución salina tamponada con fosfato como vehículo farmacéuticamente aceptable.

Nueva terapia intersticial para un alivio inmediato de los síntomas y terapia crónica en la cistitis intersticial Campo de la invención

La presente invención se refiere a un trastorno del tracto urinario inferior y, en particular, a reducir los síntomas (incluyendo el tratamiento) de la cistitis intersticial in vivo. La presente invención se refiere a formulaciones terapéuticas y a su uso para reducir la cistitis intersticial en pacientes.

Antecedentes de la invención

La cistitis intersticial (Cl) es un trastorno progresivo crónico del tracto urinario inferior que produce urgencia y frecuencia urinaria y /o dolor pélvico. Durante muchos años, los urólogos han considerado a la Cl como una enfermedad rara para la cual no tenían un tratamiento ampliamente eficaz. De hecho, la afección es bastante frecuente, En 1999, se estimó un prevalencia en EE.UU. de 75. casos (Curhan, et al. J Urol 161(2): 549 - 552 (1999)). No obstante, se ha estimado una prevalencia verdadera de la Cl de al menos 1 - 2 millones de pacientes que sufren dolor pélvico crónico grave.

Los tratamientos con dimetilsulfóxido (DMSO), aprobados para la Cl en 1977 basados en los datos de ensayos incontrolados, pueden ser útiles con instilaciones intravesicales semanales durante de 6 a 8 semanas, después cada dos semanas durante de 3 a 12 meses para mantenimiento. No obstante, la terapia con DMSO beneficia a aproximadamente el 5 % de los pacientes con Cl tratados y el tratamiento requiere un tiempo prolongado para reducir los síntomas. Adicionalmente, esta terapia produce dolor no aliviado por los anestésicos locales por sí solos debido a su falta de absorción en la pared vesical. Se administran narcóticos para el alivio inmediato de los síntomas, aunque únicamente son mínimamente eficaces. Algunos pacientes se benefician de un curso de uno a uno de 8 a 12 semanas de modificación del comportamiento. También se aconseja a los pacientes que eviten las comidas ricas en potasio, en particular las frutas cítricas, los tomates, el chocolate y el café.

Parsons et al. /Expert. Opin. Pharmacother- (24) 5(2): 287 - 283) divulgan una solución que comprende 4: Ul de heparina en 1 cc de 1 % de xilocaína y 3 mi de bicarbonato sódico para tratar la cistitis intersticial.

Por tanto, se necesitan tratamientos que beneficien a una porción mayor de la población de pacientes, proporcionen un alivio inmediato de los síntomas sin causar dolor adicional, sin requerir alteraciones extensas de la dieta y, además, proporcionen una inversión del proceso de la enfermedad en el tiempo. La presente invención cumple este reto al proporcionar composiciones, métodos de detección y nuevos métodos de tratamiento de la Cl con los beneficios descritos en el presente documento.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un trastorno del tracto urinario inferior y, en particular, a reducir los síntomas (incluyendo el tratamiento) de la cistitis intersticial in vivo. La presente invención se refiere a formulaciones terapéuticas y a su uso para reducir la cistitis intersticial en pacientes.

La presente invención proporciona formulaciones de tratamiento para reducir una o más de los siguientes; frecuencia urinaria, urgencia y/o dolor pélvico. En una realización, la presente invención contempla el tratamiento de pacientes con cistitis intersticial (Cl). Aunque no se pretende que la presente invención esté limitada a ninguna forma concreta de Cl, se cree que la mayoría de los pacientes con Cl se beneficiará de la presente invención. En realizaciones adicionales, la presente invención contempla el tratamiento de pacientes con uno cualquiera o más de los siguientes: frecuencia urinaria, urgencia urinaria y/o dolor pélvico.

La presente invención contempla una composición que comprende: a) heparina, b) anestésico local, c) un compuesto tampón y d) una solución salina tamponada con fosfato como un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición está en solución. En una realización, la composición está en solución, en la que dicha solución tiene un pH de al menos 7. En una realización, la composición está en solución, en la que dicha solución tiene un pH de al menos 8. En una realización, la composición está en solución, en la que dicha solución tiene un pH de 7 a 12. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, el pH de dicha solución es de 7,, 8,, 9,, 1,, 11,, 12, (o cualquier valor de pH entre 7 y 12). Se elige el pH de la composición cercano a la pKa del anestésico local.

En una realización, dicha composición comprende una heparina. De hecho, se contemplan varias heparinas, incluyendo, entre otras, heparina sódica. Se ha divulgado que una composición comprende al menos 1 unidades de heparina por unidad de dosis. También se divulga que una composición comprende al menos 1. unidades de heparina por unidad de dosis. También se divulga que una composición comprende de 1. a 4. unidades de heparina por unidad de dosis. En algunas realizaciones, dicha composición comprende 4. unidades de heparina por unidad de dosis. La presente invención no está limitada por ninguna heparina concreta. Un experto en la técnica

puede elegir las cantidades de otros heparinoides de acuerdo con su actividad.

La presente invención no está limitada a ningún anestésico local o formulación concreta. En algunas realizaciones, el anestésico local comprende lidocaína. Normalmente, el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en benzocaína, lidocaína, tetracaína, bupivacaína, cocaína, etidocaína, flecainida, mepivacaína, pramoxino, prilocaína, procaína, cloroprocaína, oxiprocaína, proparacaína, ropivacaína, diclonina, dibucaína, propoxicaína, cloroxilenol, cincocaína, dexivacaína, diamocaína, hexilcaína, levobupivacaína, propoxicaína, pirrocaína, risocaína, rodocaína y derivados y bioisoésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Preferentemente, el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en lidocaína, bupivicaína, benzocaína, tetracaína, etidocaína, flecainida, prilocaína y dibucaína. Más preferentemente, el anestésico local es lidocaína.

En una realización, dicho compuesto tampón comprende bicarbonato sódico. La presente invención no está limitada a ningún compuesto tampón concreto. Normalmente, el tampón se selecciona del grupo que consiste en tampón bicarbonato, tampón THAM o tris(tris(hidroximetil)aminometano), tampón MOPS (ácido 3-(N- morfolino)propanosulfónico), tampón HEPES (ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(2-etanosulfónico), tampón ACES (2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), tampón ADA (ácido N-(2-acetamido)2-iminodiacético), tampón AMPSO (ácido 3-[(1,1-dimetil-2-hidroxietil)amino]-2-propanosulfónico), tampón BES (N,N-bis(2-hidroxietil)-2- aminoetanosulfónico, tampón Bicine (N,N-bis(2-hidroxietilglicina), tampón Bis-Tris (bis-(2-hidroxietil)imino- tris(hidroximetil)metano, tampón APS (3-(ciclohexilamino)-1-propanosulfónico), tampón CAPSO (ácido 3- (ciclohexilamino)-2-hidroxi-1-propanosulfónico), tampón CHES (ácido 2-(N-ciclohexilamino)etanosulfónico), tampón DIPSO (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxi-propanosulfónico), tampón HEPPS (ácido N-(2- hidroxietilpiperazin)-N-(3-propanosulfónico), tampón HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N-(2- hidroxipropanosulfónico), tampón, MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), tampón trietanolamina, tampón imidazol, tampón glicina, tampón etanolamina, tampón fosfato, tampón MOPSO ácido (3-(N-morfolino)-2- hidroxipropanosulfónico), tampón PIPES (piperazin-N,N-bis(ácido 2-etanosulfónico), tampón POPSO (ácido piperazin-N,N'-bis(2-hidroxipropanosulfónico), tampón TAPS (ácido tris[hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico), tampón TAPSO (ácido 3-[N-tris(hidroximetil)metilamino]-2-hidroxi-propanosulfónico), tampón TES (ácido N- tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), tampón tricina (N-tris(hidroximetil)metilglicina), tampón 2-amino-2- metil-1,3-propanodiol y tampón 2-amino-2-metil-1-propanol. Preferentemente, el tampón es tampón bicarbonato sódico, tampón Tris, tampón fosfato, tampón MOPS o tampón HEPES.

En una realización, la presente invención contempla el uso de la composición de la invención para reducir uno o más de los siguientes frecuencia urinaria, urgencia y/o dolor pélvico. En algunas realizaciones, uno o más de frecuencia urinaria, urgencia y/o dolor pélvico se refiere a cistitis intersticial (Cl). En algunas realizaciones, la presente invención contempla el uso de la composición de la invención para reducir la cistitis intersticial en pacientes. En algunas realizaciones, el uso de la composición de la invención para reducir... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende heparina, un agente anestésico local y un compuesto tampón, en donde la composición comprende de 4. a 1. unidades de heparina por unidad de dosis;

y en donde la composición comprende solución salina tamponada con fosfato como vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición de la reivindicación 1, que además comprende un componente osmolar.

3. La composición de la reivindicación 2, en donde la composición está en solución y el componente osmolar está presente en una cantidad suficiente para que la solución final sea isotónica o casi isotónica.

4. La composición de la reivindicación 2, en la que el componente osmolar es al menos uno de cloruro sódico, dextrosa, dextrano 4, dextrano 6, almidón y manitol.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente anestésico local comprende al menos uno de lidocaína, bupivacaína y mepivacaína.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente anestésico local es 1 mi de lidocaína al 1 % por unidad

de dosis o 16 mi de lidocaína al 2 % por unidad de dosis.

7. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición está en solución.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que la solución tiene un pH de al menos 7.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que la solución tiene un pH de 7 a 12.

1. Uso de una cantidad eficaz de heparina, de un agente anestésico local y de un compuesto tampón para preparar una composición farmacéutica para inhibir la cistitis intersticial y sus síntomas en un sujeto;

en donde se usan de 4. a 1. unidades de heparina por unidad de dosis;

y en donde la composición comprende solución salina tamponada con fosfato como vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un componente osmolar.

12. El uso de la reivindicación 11, en donde la composición está en solución y el componente osmolar está presente en una cantidad suficiente para que la solución final sea isotónica o casi isotónica.

13. El uso de la reivindicación 12, en donde el componente osmolar es al menos uno de cloruro sódico, dextrosa, dextrano 4, dextrano 6, almidón y manitol o una combinación de los mismos.

14. El uso de la reivindicación 1, en donde el agente anestésico local es al menos uno de lidocaína, bupivacaína y mepivacaína.

15. El uso de la reivindicación 1 para reparar una capa de mucina de tejido vesical de modo que se inhibe la cistitis intersticial.

16. El uso de la reivindicación 1, en el que la cantidad eficaz del agente anestésico es 1 mi de lidocaína al 1 % o 16 mi de lidocaína al 2 % por unidad de dosis.

17. El uso de la reivindicación 1, en el que la heparina, el agente anestésico y el compuesto tampón se administran de forma concomitante o secuencial.

18. El uso de la reivindicación 1, en el que la heparina, el agente anestésico, el compuesto tampón y el componente osmolar se van a administrar de forma concomitante o secuencial.

19. El uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, monos, primates hominoideos, perros, gatos, vacas, caballos, conejos, ratones y ratas.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la administración se va a efectuar mediante administración intravesical, administración usando liposomas, administración usando polímeros biodegradables o administración usando un hidrogel.

21. El uso de la reivindicación 11, en el que la heparina, el agente anestésico, el compuesto tampón y el componente osmolar están en solución.

22. El uso de la reivindicación 21, en la que la solución tiene un pH de aproximadamente 7 a 12.

23. Un kit que comprende múltiples envases, uno para cada uno de los componentes de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

24. El uso de una combinación de heparina, un agente anestésico, un compuesto tampón, solución salina tamponada con fosfato como vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente osmolar, en el que

(i) se usan de 4. a 1. unidades de heparina por unidad de dosis;

(ii) el agente anestésico es al menos uno de lidocaína, bupivacaína y mepivacaína;

(iii) el compuesto tampón es al menos uno de bicarbonato y THAM (Tris(hidroximetil)aminometano); y

(iv) el componente osmolar es al menos uno de cloruro sódico, dextrosa, dextrano 4, dextrano 6, almidón y manitol,

en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar la cistitis intersticial.