Nitisinona para el tratamiento de albinismo oculocutáneo/ocular y para aumentar la pigmentación.

Composición farmacéutica que comprende (a) 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,

3-ciclohexanodiona (NTBC) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) un portador farmacéutica y fisiológicamente aceptable, para su uso en el tratamiento de visión deteriorada en un sujeto que padece albinismo oculocutáneo o albinismo ocular.

Nitisinona para el tratamiento de albinismo oculocutáneo/ocular y para aumentar la pigmentación.

Antecedentes de la invención

El albinismo (también denominado acromía, acromasia o acromatosis) es un trastorno congénito caracterizado por la ausencia completa o parcial de pigmento en la piel, el pelo y los ojos debido a la ausencia o el defecto de una enzima implicada en la producción de melanina. Se conoce que determinadas formas de albinismo se deben a mutaciones en el metabolismo de tirosina. El albinismo resulta de la herencia de alelos de genes recesivos y se sabe que afecta a todos los vertebrados, incluyendo seres humanos. También se conoce una forma ligada al cromosoma X de albinismo. Los pacientes con albinismo tienen discapacidad visual significativa.

En el albinismo oculocutáneo (OCA) (a pesar de que su nombre derivado del latín signifique albinismo "de ojos y piel"), hay una carencia de pigmento en los ojos, la piel y el pelo. (La mutación equivalente en animales no humanos también da como resultado una carencia de melanina en el pelaje, las escamas o las plumas). Las personas con albinismo oculocutáneo pueden tener desde nada de pigmento en absoluto hasta niveles casi normales de pigmentación. Hay al menos tres tipos generales de OCA, caracterizados como tipo 1, tipo 2 y tipo 3.

El albinismo oculocutáneo de tipo 1 (OCA1) está provocado por una mutación en el gen de tirosinasa, y puede aparecer en dos variaciones. La tirosinasa convierte tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA) y DOPAquinona. La primera mutación de tipo OCA1 encontrada se identificó como OCA1a, que da como resultado un organismo que no puede desarrollar pigmento en absoluto. El pelo es habitualmente blanco (a menudo translúcido) y la piel muy pálida. La visión en un individuo afectado oscila habitualmente entre 2/2 y 2/4. Una segunda mutación de tipo OCA1 conocida se identifica como tipo OCA1b, que asimismo tiene varios subtipos. Ésta es una forma menos grave de albinismo y algunos individuos afectados con OCA1b realmente pueden broncearse y desarrollar pigmento en el pelo.

Los pacientes con albinismo experimentan grados variables de pérdida de la visión asociada con hipoplasia de la fóvea, nistagmo, fotofobia y/o sensibilidad al deslumbramiento, errores de refracción y decusación anómala de axones de células ganglionares en el quiasma óptico. Las opciones de tratamiento actuales para los problemas de visión provocados por el albinismo están limitadas a la corrección de errores de refracción y ambliopfa, dispositivos de ayuda para baja visión y (en algunos casos) cirugía muscular extraocular.

Otra forma de albinismo es el albinismo ocular. El albinismo ocular es una alteración genética que afecta principalmente a los ojos. En el albinismo ocular, sólo los ojos carecen de pigmento. Las personas que padecen albinismo ocular tienen generalmente un color de piel y de pelo normal, aunque su coloración normalmente es más clara que cualquiera de sus padres. Muchos incluso tienen un aspecto de los ojos normal. Esta alteración reduce la coloración (pigmentación) del iris, que es la parte coloreada del ojo, y la retina, que es el tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo. La pigmentación en el ojo es esencial para una visión normal.

El albinismo ocular está caracterizado por nitidez de la visión (agudeza visual) gravemente deteriorada y problemas con combinar la visión de ambos ojos para percibir la profundidad (visión estereoscópica). Aunque la pérdida de la visión es permanente, no empeora a lo largo del tiempo. Otras anomalías oculares asociadas con este estado incluyen movimientos oculares rápidos e involuntarios (nistagmo), ojos que no miran en la misma dirección (estrabismo) y aumento de la sensibilidad a la luz (fotofobia). Muchos individuos afectados también tienen anomalías que implican los nervios ópticos, que portan la información visual desde el ojo hasta el cerebro.

A diferencia de algunas otras formas de albinismo, el albinismo ocular no afecta significativamente al color de la piel y el pelo. Las personas con este estado pueden tener una tez un tanto más clara que otros miembros de su familia, pero estas diferencias son habitualmente menores.

El albinismo ocular de tipo 1 resulta de mutaciones en el gen de GPR143. Este gen se encarga de construir una proteína que desempeña un papel en la pigmentación de los ojos y la piel. El gen de GPR143 ayuda a controlar el crecimiento de melanosomas, que son estructuras celulares que producen y almacenan un pigmento denominado melanina. La melanina es la sustancia que da a la piel, al pelo y a los ojos su color. En la retina, este pigmento también desempeña un papel en la visión normal.

La mayoría de las mutaciones en el gen de GPR143 alteran el tamaño o la forma de la proteína GPR143. Muchos de estos cambios genéticos impiden que la proteína alcance los melanosomas para controlar su crecimiento. En otros casos, la proteína alcanza los melanosomas de manera normal, pero las mutaciones alteran la función de la proteína. Como resultado de estos cambios, los melanosomas en células cutáneas y la retina pueden crecer hasta hacerse anómalamente grandes. Los investigadores no están seguros de cómo se relacionan estos melanosomas gigantes con la pérdida de la visión y otras anomalías oculares en personas con albinismo ocular.

Actualmente, los tratamientos para el deterioro visual de albinismo oculocutáneo son bastante limitados, y puede dejarse a niños con OCA con visión que se acerca o alcanza la ceguera legal. Incluso un efecto modesto sobre la función visual (tal como reducción de sensibilidad al deslumbramiento y a la luz) se aprecia enormemente por los

pacientes.

Como tal, existe una necesidad de mejorar el tratamiento de pacientes, particularmente para mejorar la visión de pacientes, que padecen diversas formas de albinismo.

Breve sumario de la invención

La nitisinona (NTBC) es un fármaco aprobado por la FDA usado en el tratamiento de tirosinemia, tipo 1. El fármaco bloquea la ruta de degradación normal de tirosina, permitiendo así mayores niveles de tirosina en plasma en circulación. Según la presente invención, se encontró que la administración de NTBC a sujetos (por ejemplo, ratones

seres humanos) con determinadas formas de albinismo, dio como resultado niveles de tirosina en circulación aumentados, un aumento en la actividad tirosinasa y, posteriormente, aumento de la pigmentación.

Realizaciones de la invención son:

Una composición farmacéutica que comprende (a) 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona (NTBC) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) un portador farmacéutica y fisiológicamente aceptable, para su uso en el tratamiento de visión deteriorada en un sujeto que padece albinismo oculocutáneo o albinismo ocular.

Uso de (a) NTBC o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) un portador farmacéutica y fisiológicamente aceptable en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de visión deteriorada en un sujeto que padece albinismo oculocutáneo o albinismo ocular.

Realizaciones adicionales se exponen en las reivindicaciones dependientes.

La presente invención ¡lustra un método para aumentar concentraciones plasmáticas de tirosina en un sujeto que padece albinismo oculocutáneo, comprendiendo el método administrar al sujeto una composición farmacéuticamente aceptable que comprende NTBC en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una cantidad eficaz de NTBC es la cantidad administrada a un sujeto que da como resultado concentraciones plasmáticas de tirosina en el sujeto que aumentan desde aproximadamente 7 micromolar (pM) hasta aproximadamente 2 milimolar (mM). En una realización adicional, una cantidad eficaz de NTBC es la cantidad administrada a un sujeto que da como resultado concentraciones plasmáticas de tirosina en el sujeto que aumentan desde aproximadamente 7 pM hasta aproximadamente 2 mM. Una cantidad eficaz de NTBC es la cantidad administrada a un sujeto que da como resultado concentraciones plasmáticas de tirosina en el sujeto que aumentan desde al menos aproximadamente 5 pM hasta un intervalo de aproximadamente 3 pM. En una realización preferida, una cantidad eficaz de NTBC es la cantidad administrada a un sujeto que da como resultado concentraciones plasmáticas de tirosina en el sujeto que aumentan desde al menos aproximadamente 7 pM. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de NTBC administrada a un sujeto es de al menos aproximadamente ,1 mg/kg/dfa, en algunas realizaciones, en el intervalo de entre aproximadamente ,1 mg/kg/dfa y aproximadamente 1 mg/kg/día.... [Seguir leyendo]

Composición farmacéutica que comprende (a) 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona (NTBC) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) un portador farmacéutica y fisiológicamente aceptable, para su uso en el tratamiento de visión deteriorada en un sujeto que padece albinismo oculocutáneo o albinismo ocular.

Composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 1, en la que el uso da como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de tlroslna de desde aproximadamente 7 mlcromolar (pM) hasta aproximadamente 2 milimolar (mM), preferiblemente desde aproximadamente 5 pM hasta aproximadamente 3 pM, y más preferiblemente de aproximadamente 7 pM en el sujeto.

Composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 1 ó 2, que comprende el uso de NTBC en una cantidad de entre aproximadamente ,1 mg/kg/día y aproximadamente 1 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente ,5 mg/kg/día a aproximadamente 4 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 2 mg/kg/día, y lo más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg/día.

Composición farmacéutica para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la composición es para su uso en el tratamiento de albinismo oculocutáneo de tipo OCA1a, albinismo oculocutáneo de tipo OCA1 b o albinismo ocular de tipo 1.

Composición farmacéutica para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el albinismo se debe a una mutación en el gen de la proteína P (OCA2) y/o el gen de la proteína relacionada con tirosinasa-1 (TYRP-1, OCA3) y/o el gen de la proteína tau asociada a microtubulina (MATP, OCA4).

Uso de una composición que comprende (a) 2-(2-n¡tro-4-tr¡fluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona (NTBC) o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) un portador farmacéutica y fisiológicamente aceptable, para aumentar la pigmentación discernible visualmente en los ojos, el pelo o la piel para fines cosméticos.

Uso según la reivindicación 6, en el que el uso da como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de tirosina de desde aproximadamente 7 micromolar (pM) hasta aproximadamente 2 milimolar (mM), preferiblemente desde aproximadamente 5 pM hasta aproximadamente 3 pM, y más preferiblemente de aproximadamente 7 pM en el sujeto.

Uso según las reivindicaciones 6 ó 7, que comprende el uso de NTBC en una cantidad de entre aproximadamente ,1 mg/kg/día y aproximadamente 1 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente ,5 mg/kg/día a aproximadamente 4 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 2 mg/kg/día, y lo más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg/día.

Uso de (a) NTBC o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) un portador farmacéutica y fisiológicamente aceptable en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de visión deteriorada en un sujeto que padece albinismo oculocutáneo o albinismo ocular.

Uso según la reivindicación 9, en el que el uso da como resultado un aumento en concentraciones plasmáticas de tirosina de desde aproximadamente 7 pM hasta aproximadamente 2 mM, preferiblemente desde aproximadamente 5 pM hasta aproximadamente 3 pM, y más preferiblemente de

aproximadamente 7 pM en el sujeto.

Uso según la reivindicación 9 ó 1, en el que la composición farmacéutica comprende NTBC en una cantidad de entre aproximadamente ,1 mg/kg/día y aproximadamente 1 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente ,5 mg/kg/día a aproximadamente 4 mg/kg/día, más preferiblemente de

aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 2 mg/kg/día, y lo más preferiblemente de

aproximadamente 1 mg/kg/día.

Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que el albinismo oculocutáneo es albinismo oculocutáneo de tipo OCA1a.

Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que el albinismo oculocutáneo es albinismo oculocutáneo de tipo OCA1b.

Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que el albinismo oculocutáneo es albinismo ocular de tipo 1.

Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que el albinismo se debe a una mutación en el gen de la proteína P (OCA2) y/o el gen de la proteína relacionada con tirosinasa-1 (TYRP-1, OCA3) y/o el gen de la proteína tau asociada a microtubulina (MATP, OCA4).