Procedimiento para la preparación de nanopartículas de material activo.

Procedimiento para la preparación de nanopartículas de ingrediente activo,

que comprende las etapas de:

(1) preparar una mezcla que comprende uno o más ingredientes activos y un disolvente sólido,

(2) poner a presión la mezcla que comprende uno o más ingredientes activos y el disolvente sólido de 41 a 91 bar (40 a 90 atmósferas) entre 10 y 20ºC mediante la adición de gas de un fluido supercrítico en un recipiente de reacción que contiene la mezcla, y

(3) eliminar el disolvente sólido de la mezcla mediante la liberación del disolvente sólido junto con el gas del fluido supercrítico, manteniendo la temperatura y la presión en el recipiente de reacción de 10 a 20oC y de 41 a 91 bar (40 a 90 atmósferas).

Procedimiento para la preparación de nanopartículas de material activo SECTOR TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de nanopartículas de material activo utilizando un gas de un fluido supercrítico, mediante la disolución de un material activo en un disolvente que está en fase sólida a temperatura ambiente, para producir nanopartículas de materiales activos que se pueden utilizar de forma ventajosa en medicina, cosméticos, alimentos funcionales o similares.

TÉCNICA ANTERIOR

En diversos campos industriales, ha existido constantemente la demanda de una técnica de preparación efectiva y rápida de partículas muy pequeñas de tamaño regular. Estas partículas pequeñas de tamaño regular tienen muchas ventajas, entre las cuales en aplicaciones industriales son muy ventajosas sobre todo una buena fluidez y poca desviación en la interacción de las partículas. En el campo de la medicina, el tamaño de partículas de un agente terapéutico afecta en gran medida a la velocidad de disolución, biodisponibilidad, formulación y similares y, por ejemplo, cuanto menor es la desviación en la interacción entre las partículas de un agente terapéutico, mejor resulta la estabilidad del agente terapéutico global.

Cuando en los medicamentos las partículas de un agente terapéutico se producen en un tamaño de nanoescala, se pueden obtener las siguientes ventajas. En primer lugar, en un fármaco que tiene una pequeña velocidad de absorción entérica en administración oral, una partícula con un tamaño más pequeño puede ser mejor absorbida que una que tiene un tamaño más grande, aumentando de este modo la biodisponibilidad del agente terapéutico. Además, se puede variar la forma de dosificación de medicamentos, por ejemplo, un fármaco que sólo se puede administrar a través de vía oral se puede administrar por inhalación. En una formulación de fármacos de liberación controlada, la velocidad de liberación de un agente terapéutico es un factor muy importante. Cuando el tamaño de partículas del agente terapéutico está formado para estar en la nanoescala, el tamaño de partícula se hace relativamente más uniforme, de este modo la velocidad de liberación puede ser más esperable, siendo por lo tanto posible proporcionar agente terapéutico de forma más eficaz.

A efectos de tener las diferentes ventajas de las nanopartículas regulares tal como las que se han descrito anteriormente, se han llevado a cabo muchos intentos para preparar un ingrediente activo en forma de nanopartículas. Para este objetivo, se han utilizado convencionalmente las técnicas mecánicas, tales como la trituración, molienda y similares para hacer más pequeñas las partículas relativamente grandes. En la industria farmacéutica, se ha utilizado de forma común un procedimiento de molienda de una cantidad grande de medicamentos hasta el intervalo de tamaño que es adecuado para su utilización medicinal o farmacéutica con un molino de chorros de aire. Sin embargo, este procedimiento mecánico implica el riesgo de contaminación y ha tenido una limitación en la disminución del tamaño de partícula hasta aproximadamente decenas de micrómetros.

La patente de EE.UU. No. 5.145.684 da a conocer un procedimiento para la preparación de partículas de fármacos poco solubles en agua en un tamaño de cientos de nanómetros mediante molienda en húmedo de los fármacos poco solubles en agua en la presencia de un modificador de superficie. Esta técnica debe ser aplicada después de una preparación de los medicamentos en un tamaño de partícula no mayor de 100 micrómetros, utilizando un procedimiento de molienda convencional. En general, en este procedimiento, el tiempo necesario para la preparación de partículas que tienen un intervalo de tamaño específico depende del dispositivo mecánico particular utilizado para el mismo. Por ejemplo, cuando se utiliza un molino de bolas, pueden ser necesarios tiempos de procesamiento de hasta 5 días o más, sin embargo, cuando se utiliza un molino con medios de elevada cizalladura, 1 día sería suficiente para proporcionar partículas del tamaño deseado. Sin embargo, en conexión con la utilización de un molino con medios de elevada cizalladura, se debe tener en cuenta la contaminación asociada con la corrosión elevada de los medios de molienda y el recipiente de molienda. Además, debe llevarse a cabo un procedimiento de secado, tal como por pulverización o liofilización para conseguir la forma de polvo, debido a que las nanopartículas del procedimiento de molienda en húmedo están en fase líquida. Durante el procedimiento de secado, se produce la coagulación de las partículas debido a fuerzas de atracción entre las partículas y, por lo tanto, es sustancialmente difícil de obtener una dispersión de partículas en una escala nanométrica por redispersión del polvo resultante en un líquido. Con el fin de resolver este problema, la patente de EE.UU. No. 5.302.401 da a conocer un agente anticoagulante utilizado durante la liofilización. Además, la patente de EE.UU. No. 6.592.903 B2 da a conocer una invención que comprende un estabilizante, un agente tensoactivo y un agente anticoagulante utilizado durante un procedimiento de secado por pulverización. Además, la patente de EE.UU. No. 2003/0185869 A1 da a conocer una aplicación de una técnica de molienda en húmedo para algunos fármacos poco solubles, con la utilización de lisozima como un estabilizante de superficie. Sin embargo, este estabilizante de superficie proteico utilizado en la misma tiene muchas restricciones en un procedimiento de secado, en consecuencia, sólo se describe la preparación en fase líquida.

Entre otros procedimientos disponibles de forma convencional se incluyen una técnica de recristalización que proporciona partículas pequeñas de un ingrediente activo cambiando el entorno de una solución que contiene el ingrediente activo disuelto para provocar la precipitación o cristalización de los solutos. La técnica de recristalización puede ser puesta en práctica en dos formas diferentes: una que comprende la disolución de un agente terapéutico en un disolvente adecuado y la reducción de la temperatura, cambiando de este modo la solubilidad del agente terapéutico para precipitar las partículas, y otra que comprende añadir antidisolvente a una solución que contiene disuelto el agente terapéutico, disminuyendo de ese modo la solubilidad del soluto para precipitar partículas. Sin embargo, la técnica de recristalización requiere por lo general de la utilización de disolventes orgánicos tóxicos y, a menudo provoca la floculación o coagulación de las partículas durante un procedimiento de secado en condiciones de humedad, que sigue a la filtración de las partículas precipitadas. Como resultado, las partículas finales pueden tener un tamaño irregular.

La patente de EE.UU. No. 2003/0104068 A1 da a conocer un procedimiento para la preparación de partículas pequeñas que comprende: disolver un polímero en un disolvente orgánico; disolver o dispersar un fármaco proteínico en el mismo; a continuación enfriar rápidamente la solución a temperatura ultrabaja para su solidificación, y liofilizar el producto resultante para proporcionar un polvo fino. En este caso, sin embargo, existe la preocupación por la desnaturalización de un fármaco proteínico por el contacto con un disolvente orgánico y la economía del procedimiento debido a la refrigeración rápida y al procedimiento de liofilización.

Entre otras técnicas para la reducción de tamaño de las partículas se incluyen el emulsionamiento. El procedimiento de emulsionamiento se utiliza de forma común en el sector cosmético, que comprende la fusión de sustancias poco solubles en agua con calor o disolución en un disolvente orgánico, y posteriormente añadir las sustancias fundidas o disueltas a una solución acuosa que contiene un tensoactivo disuelto en la misma, con agitación a alta velocidad o con sonicación para dispersar las sustancias añadidas y proporcionar partículas pequeñas. Sin embargo, en este procedimiento de emulsionamiento, se requiere una etapa de eliminación del agua para proporcionar las partículas pequeñas en forma de polvo, y esta etapa genera diversas restricciones al procedimiento. Además, cuando se utiliza un disolvente orgánico para disolver la sustancia poco soluble en agua, siempre existe la preocupación por el disolvente orgánico tóxico residual.

La patente de EE.UU. No. 2004/0067251 A1 da a conocer un procedimiento para la preparación de partículas pequeñas mediante la disolución de ingredientes activos en un disolvente orgánico y pulverización de la solución resultante a una solución acuosa que contiene un tensoactivo... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de nanopartículas de ingrediente activo, que comprende las etapas de:

(1) preparar una mezcla que comprende uno o más ingredientes activos y un disolvente sólido,

(2) poner a presión la mezcla que comprende uno o más ingredientes activos y el disolvente sólido de 41 a 91 bar (40 a 90 atmósferas) entre 10 y 20ºC mediante la adición de gas de un fluido supercrítico en un recipiente de reacción que contiene la mezcla, y

(3) eliminar el disolvente sólido de la mezcla mediante la liberación del disolvente sólido junto con el gas del fluido

supercrítico, manteniendo la temperatura y la presión en el recipiente de reacción de 10 a 20ºC y de 41 a 91 bar (40 a 90 atmósferas) .

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el ingrediente activo es uno o más materiales fisiológicamente activos seleccionados del grupo que comprende compuestos orgánicos, compuestos organometálicos, extractos 15 naturales, péptidos, proteínas y polisacáridos.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el disolvente sólido se selecciona del grupo que comprende ácidos grasos saturados, ésteres y alcoholes C10-C22; mono o diglicéridos que tienen grupos ácidos grasos saturados C10-C22; hidrocarburos C16 o superiores; compuestos que tienen ácidos grasos de triglicéridos reducidos C10-C22; compuestos de diol lineales o ramificados C6-C22 y mezclas de los mismos.

4. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el disolvente sólido es un compuesto diol.

5. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el disolvente sólido es una mezcla de un compuesto diol y otro 25 disolvente sólido diferente al diol.

6. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la mezcla que comprende uno o más ingredientes activos y el disolvente sólido en la etapa (1) comprende además uno o más tensoactivos.

7. Procedimiento, según la reivindicación 6, en el que el tensoactivo es uno o más seleccionados del grupo que comprende tensoactivos sintéticos, tensoactivos naturales, lípidos y polímeros.

8. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la mezcla que comprende uno o más ingredientes activos y el

disolvente sólido en la etapa (1) comprende además uno o más agentes anticoagulantes de tipo no tensoactivo. 35

9. Procedimiento, según la reivindicación 8, en el que el agente anticoagulante de tipo no tensoactivo es uno o más seleccionados del grupo que comprende monosacáridos, polisacáridos, fibras dietéticas, gomas y proteínas.

10. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que en la etapa (1) se utiliza además un codisolvente. 40

11. Procedimiento, según la reivindicación 10, en el que el codisolvente es uno o más seleccionados del grupo que comprende alcoholes, agua, y mezclas de los mismos.

12. Procedimiento, según la reivindicación 11, en el que el codisolvente es uno o más alcoholes C2-C6. 45

13. Procedimiento, según la reivindicación 11, en el que el codisolvente es una o más soluciones mezcla d.

7. 80% en peso de alcohol .

2. 30% en peso de agua.

14. Procedimiento, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la presión dentro del recipiente de 50 reacción en la etapa (3) es d.

5. 81 bar (50-80 atm) .