Multiparticulados.

Multiparticulados extruidos, en estado fundido, de liberación controlada,

que contienen (a) oxicodona, (b) copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, (c) plastificante, (d) lubricante y (e) modificador de la permeabilidad al agua, donde dicho modificador de la permeabilidad al agua es celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico.

Multiparticulados La presente invención se refiere a multiparticulados y, en particular, a multiparticulados extruidos que proporcionan liberación controlada de oxicodona.

Antecedentes de la invención La oxicodona es 4, 5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona y se deriva del alcaloide del opio tebaína. Es un agonista opioide puro cuya acción principal es la analgesia, y normalmente se administra en forma de clorhidrato de oxicodona. La sal clorhidrato de oxicodona es un polvo cristalino inodoro, blanco, que se disuelve libremente en agua (1 gen 6a 7ml) .

La oxicodona está indicada para el tratamiento del dolor de moderado a grave. La liberación controlada de productos de oxicodona permite el tratamiento del dolor cuando se necesita un suministro continuo y las veinticuatro horas al día de analgésico durante un periodo de tiempo prolongado.

Las formulaciones de oxicodona que proporcionan liberación controlada de oxicodona se describen, por ejemplo, en el documento WO 9310765. Normalmente se emplea un procedimiento de granulación. En el Ejemplo 3, se prepara un comprimido que contiene 10 mg de clorhidrato de oxicodona a partir de una mezcla de clorhidrato de oxicodona, lactosa, povidona, Eudragit RS 30 D, triacetina, alcohol estearílico, talco y estearato de magnesio. Se emplean los mismos ingredientes en cantidades ajustadas en el Ejemplo 4 para preparar comprimidos que contienen 20 mg de clorhidrato de oxicodona. Los productos resultantes presentan diferentes propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Ilustrativamente, las velocidades de liberación in vitro de los comprimidos de 10 mg y 20 mg de oxicodona se dan en el documento WO 9310765 de la siguiente manera:

% de oxicodona liberada

hora 10 mg 20 mg

38, 0 31

47, 5 44

62, 0 57

79, 8 71

91, 1 79

94, 9 86

98, 7 89

Los comprimidos de esta clase y con dichas velocidades de liberación forman la base para un producto comercial. Los comprimidos de oxicodona de liberación controlada están disponibles como Comprimidos OxyContin (Marca Comercial Registrada) , que están diseñados para proporcionar un suministro controlado de oxicodona durante 12 horas.

La oxicodona se absorbe bien a partir de los Comprimidos OxyContin® con una biodisponibilidad oral del 60 % al 87 %. La biodisponibilidad oral relativa de los Comprimidos OxyContin® para las formas farmacéuticas orales de liberación inmediata es del 100 %. Tras una dosificación repetida en voluntarios normales en estudios farmacocinéticos, los niveles en estado estacionario se alcanzaron en 24-36 horas.

La proporcionalidad de la dosis se ha establecido para potencias de comprimido de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, y 160 mg con respecto tanto a los niveles pico en plasma (Cmáx) como a la extensión de la absorción (biodisponibilidad) , AUC, como se indica mediante los siguientes datos:

Media [% de variación del coeficiente]

Régimen Forma de Dosificación AUC (ng.h/ml) * Cmáx (ng/ml) Tmáx (h) Conc. Más Baja (ng/ml)

Dosis Individual Comprimidos OxyContin® de 10 mg 100, 7 [26, 6] 10, 6 [20, 1] 2, 7 [44, 1] n.a.

Comprimidos OxyContin® de 20 mg 207, 5 [35, 9] 21, 4 [36, 6] 3, 2 [57, 9] n.a.

Comprimidos OxyContin® de 40 mg 423, 1 [33, 3] 39, 3 [34, 0] 3, 1 [77, 4] n.a.

Comprimidos OxyContin® de 80 mg ** 1085, 5 [32, 3] 98, 5 [32, 1] 2, 1 [52, 3] n.a.

Múltiples Dosis Comprimidos OxyContin® de 10 mg, q12h 103, 6 [38, 6] 15, 1 [31, 0] 3, 2 [69, 5] 7, 2 [48, 1]

5 mg, liberación inmediata q6h 99, 0 [36, 2] 15, 5 [28, 8] 1, 6 [49, 7] 7, 4 [50, 9]

* para AUC de dosis individual = AUC0-inf, para AUC de múltiples dosis = AUC0-T ** datos obtenidos mientras los voluntarios recibían naltrexona, que puede potenciar la absorción

La oxicodona se metaboliza extensivamente y se elimina principalmente en la orina en forma de metabolitos tanto conjugados como no conjugados. La semi-vida de eliminación aparente de oxicodona después de la administración de los Comprimidos OxyContin® era de 4, 5 horas comparado con las 3, 2 horas para la oxicodona de liberación inmediata.

Aproximadamente del 60 % al 87 % de una dosis oral de oxicodona alcanza el compartimento central en comparación con una dosis parenteral. Esta alta biodisponibilidad oral se debe a un bajo metabolismo pre-sistémico y/o de primer paso. En voluntarios normales, el t1/2 de absorción es de 0, 4 horas para oxicodona oral de liberación inmediata. En contraste, los Comprimidos OxyContin® presentan un patrón de absorción bifásico con dos semi-vidas de absorción aparentes de 0, 6 y 6, 9 horas, que describe la liberación inicial de oxicodona del comprimido seguido de una liberación prolongada.

Existen técnicas alternativas para la fabricación de formulaciones de oxicodona, aparte de la granulación empleada en los Ejemplos del documento WO 9310765. De esta manera, pueden fabricarse multiparticulados de dimensiones uniformes con propiedades de liberación de fármaco modificadas mediante una técnica denominada tecnología de extrusión en estado fundido. La extrusión en estado fundido es un procedimiento sin disolvente de una sola etapa para fabricar multiparticulados por extrusión de una mezcla reblandecida, y es particularmente útil para la modificación de la liberación del fármaco. Seleccionando los polímeros y aditivos adecuados, la tecnología de extrusión en estado fundido puede usarse tanto para potenciar la solubilidad, y posteriormente la biodisponibilidad, de fármacos poco solubles en agua así como para retardar la liberación del fármaco de fármacos de moderada a altamente solubles en agua para productos de liberación controlada.

La estructura de la tecnología de extrusión en estado fundido es la aplicación de materiales termoplásticos que actúan como aglutinantes para fármacos embebidos en forma de solución o dispersión dentro de la matriz. Los polímeros termoplásticos con bajas temperaturas de transición vítrea (Tg) se prefieren para procesado por extrusión en estado fundido. Las temperaturas de procesado más bajas se prefieren también con respecto a la estabilidad de los fármacos sensibles al calor y otros excipientes necesarios. Las temperaturas de transición vítrea de los polímeros pueden reducirse también adicionalmente para facilitar el procesado a temperaturas más bajas con adición opcional de plastificantes.

Ilustrativamente, el documento WO 9614058 proporciona una formulación farmacéutica de liberación sostenida, que comprende una mezcla extruida en estado fundido de un agente terapéuticamente activo, uno o más materiales elegidos entre el grupo constituido por alquilcelulosas, polímeros y copolímeros del ácido acrílico y metacrílico, goma laca, zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, y mezclas de los mismos; y uno o más vehículos hidrófobos fundibles que proporcionan un efecto retardante adicional y se seleccionan entre el grupo constituido por ceras naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos, teniendo el vehículo fundible un punto de fusión de 30 a 200 º C. La mezcla extruida en estado fundido se divide en una dosis unitaria que contiene una cantidad eficaz de dicho agente terapéuticamente activo para dar un efecto terapéutico deseado y proporcionar una liberación sostenida de dicho agente terapéuticamente activo durante un periodo de tiempo de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas.

Adicionalmente, el documento WO 9614058 describe un procedimiento para preparar un extruido farmacéutico de liberación sostenida adecuado para administración oral. El procedimiento comprende:

mezclar un agente terapéuticamente activo junto con (1) un material seleccionado entre el grupo constituido por alquilcelulosas, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, goma laca, zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, y mezclas de los mismos y (2) un vehículo fundible seleccionado entre el grupo constituido por ceras naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos; teniendo dicho material retardante un punto de fusión entre 30-200 º C e incluyéndose en una cantidad suficiente para ralentizar adicionalmente la liberación del agente terapéuticamente activo; calentar dicha mezcla a una temperatura suficiente para reblandecer la mezcla suficientemente para extruir la misma; extruir dicha mezcla calentada como una hebra que tiene un diámetro de 0, 1 -3 mm; enfriar dicha hebra; y dividir dicha hebra para formar multiparticulados no esferoidales de dicho extruido que tienen una longitud de 0, 1 -5

mm; y dividir dichos multiparticulados no... [Seguir leyendo]

1. Multiparticulados extruidos, en estado fundido, de liberación controlada, que contienen (a) oxicodona, (b) copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, (c) plastificante, (d) lubricante y (e) modificador de la permeabilidad al agua, donde dicho modificador de la permeabilidad al agua es celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico.

2. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 1, en los que la oxicodona está presente como una sal farmacéuticamente aceptable. 10

3. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 2, en los que la oxicodona está presente como clorhidrato de oxicodona.

4. Multiparticulados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que el plastificante se elige entre

alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, sorbitol, sacarosa, polietilenglicol de alto peso molecular, sebacato de dibutilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo, propilenglicol y polietilenglicol de bajo peso molecular.

5. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 4, en los que el plastificante es alcohol estearílico.

6. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 4, en los que el plastificante es un polietilenglicol de alto peso molecular.

7. Multiparticulados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que el lubricante se elige entre behenato de glicerilo, talco y dióxido de silicio. 25

8. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 7, en los que el lubricante es behenato de glicerilo.

9. Multiparticulados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que el lubricante es ácido

esteárico o una sal de estearato. 30

10. Multiparticulados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que el modificador de la permeabilidad al agua es celulosa microcristalina.

11. Multiparticulados de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en los que las cantidades en

porcentaje de los ingredientes (a) a (e) son como se dan en la siguiente tabla, basándose en el peso total de los cinco ingredientes:

oxicodona como clorhidrato 3 a 50 copolímero de metacrilato de amonio insoluble 25 a 85 plastificante 1 a 30 lubricante 1 a 25 modificador de la permeabilidad al agua 1 a 40

12. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 11, en los que las cantidades en porcentaje de los 40 ingredientes (a) a (e) son como se dan en la siguiente tabla, basándose en el peso total de los cinco ingredientes:

oxicodona como clorhidrato 5 a 40 copolímero de metacrilato de amonio insoluble 35 a 75 plastificante 3 a 25 lubricante 2 a 25 modificador de la permeabilidad al agua 1 a 30

13. Multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 11, en los que las cantidades en porcentaje de los ingredientes (a) a (e) son como se dan en la siguiente tabla, basándose en el peso total de los cinco ingredientes:

oxicodona como clorhidrato 7, 5 a 35 copolímero de metacrilato de amonio insoluble 50 a 65 plastificante 5 a 15 lubricante 2 a 25 modificador de la permeabilidad al agua 1 a 20

14. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que comprende multiparticulados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que la dosis unitaria proporciona una dosis de oxicodona suficiente para proporcionar analgesia a un paciente humano.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 que es bioequivalente a los comprimidos OxyContin®.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 15 o 16, en la que la dosis suficiente de 5 oxicodona es de 5 a 400 mg.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que la dosis unitaria de oxicodona es 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40mg, 80mg o160mg.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18 en forma de una cápsula llena con dichos multiparticulados.

20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en la que los multiparticulados se usan para llenar cápsulas de gelatina dura cada una de las cuales contiene una dosis unitaria. 15

21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el peso del relleno de la cápsula está en el intervalo de 120 a 500 mg.

22. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, destinada a 20 administración a intervalos de 12 horas.

23. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14, 15 y 17 a 21, que está destinada a administración a intervalos de 24 horas.

24. Una composición farmacéutica que comprende multiparticulados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y multiparticulados de antagonista de oxicodona.

25. Un procedimiento para preparar multiparticulados de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende preparar una mezcla que contiene (a) oxicodona, (b) copolímero de metacrilato de amonio insoluble en agua, (c) plastificante, (d) lubricante y (e) modificador de la permeabilidad al agua, donde dicho modificador de la permeabilidad al agua es celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona o almidón glicolato sódico; y extruir la mezcla.

26. Una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 24 para su uso en medicina. 35

27. Una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 24 para su uso para proporcionar alivio del dolor.

28. Una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 24 para proporcionar 40 analgesia.

29. Multiparticulados como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en medicina.

30. Multiparticulados como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso para proporcionar alivio del dolor.

31. Multiparticulados como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para proporcionar analgesia. 50

32. Uso de multiparticulados como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de una composición para su uso para proporcionar alivio del dolor.

33. Uso de multiparticulados como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación 55 de una composición para proporcionar analgesia.