Microesferas con una estructura de núcleo/cáscara.

Microesferas con una estructura de núcleo/cáscara y una forma esférica,

(a) comprendiendo el núcleo aripiprazol en estado sólido; y

(b) recubriendo la cáscara toda o la mayor parte de la superficie del núcleo, y comprendiendo la cáscara un polímero biodegradable, estando el contenido de aripiprazol comprendido entre 55 y 95% en masa de la masa total de la microesfera.

Microesferas con una estructura de núcleo/cáscara.

Campo técnico

La presente invención se refiere a microesferas que contienen aripiprazol, un procedimiento para producir las mismas, y una formulación de una suspensión acuosa inyectable que contiene las microesferas.

Antecedentes de la técnica

Para la liberación controlada de fármacos tales como el aripiprazol se utilizan microesferas compuestas de un fármaco y un polímero de base. Varias microesferas conocidas convencionalmente son de tipo matriz, en las que un fármaco se encuentra sustancial mente distribuido de forma uniforme en una matriz base tal como un polímero.

Por ejemplo, micropartículas de tipo matriz base/fármaco se obtienen disolviendo juntos una base y un fármaco en un solvente, secando la solución como tal, seguido de una compresión y una fragmentación (Documento de patente 1). Sin embargo, cuando una microesfera de tipo matriz como éstas tiene un alto contenido de fármaco, por ejemplo, un ratio en masa de fármaco/base de 1 o más (por ejemplo, un contenido de fármaco de 5% en masa o más), el fármaco constituye una gran parte de la microesfera. Consecuentemente, una gran cantidad del fármaco también estará presente en la superficie de la microesfera. Generalmente se considera que una gran cantidad de fármaco presente en la superficie de la microesfera desactiva el control de la liberación por la base.

Según otro procedimiento conocido, un fármaco y una base se disuelven en un solvente orgánico tal como diclorometano, se prepara una emulsión aceite/agua en un sistema acuoso y se vaporiza el diclorometano

(Documento de patente 2).

El documento de patente 3 se refiere a una microesfera producida mediante la encapsulación de un antipsicótico hidrofóbico, tal como el bromperidol o haloperidol, en una base que comprende un polímero biocompatible, tal como el ácido poliláctico o un copolímero ácido láctico/ácido glicólico

Documento de patente 1: US 24/24787 A1 Documento de patente 2: WO 94/1982 Documento de patente 3: EP 669 128 A1

Divulgación de la invención

Problema a resolver por la invención

De acuerdo la investigación llevada a cabo por el inventor, cuando se utiliza el procedimiento divulgado en el Documento de patente 2 con un alto contenido de fármaco, particularmente con un alto contenido de aripiprazol, se produce un crecimiento de cristales de fármaco en la emulsión que resulta en la producción de partículas que no son esféricas, sino que las partículas adquieren una forma derivada del cristal de fármaco (por ejemplo, de aguja o romboide). Consecuentemente, el procedimiento no logra producir microesferas que tengan una forma esférica y una estructura de núcleo/cáscara (del inglés core/shell) (ver Ejemplos comparativos 1 y 2 descritos más adelante).

Considerando la fluidez durante el llenado en la producción de una formulación inyectable, la habilidad de pasar a través de una jeringa (jeringabilidad) durante la administración de la formulación inyectable, la estimulación intramuscular, etc., es preferible que las microesferas tengan forma esférica.

Además, como el aripiprazol debe administrarse en una dosis alta, una formulación de una suspensión inyectable para ser administrada contiene una cantidad elevada de partículas. La elevada cantidad de partículas contenidas en la formulación inyectable aumenta la viscosidad de la suspensión, causando una menor jeringabilidad durante la administración. De acuerdo con esto, es deseable que la proporción de una base, tal como un polímero, en la microesfera se reduzca tanto como sea posible de tal forma que la microesfera contenga una gran cantidad de aripiprazol que es un ingrediente activo.

La presente invención tiene como objetivo el proporcionar microesferas que tienen un alto contenido de aripiprazol, un procedimiento para producir las mismas, y una formulación de una suspensión acuosa inyectable que contiene las microesferas.

Medios para resolver el problema

Los presentes inventores llevaron a cabo una investigación intensiva para resolver los problemas arriba mencionados e hicieron los siguientes descubrimientos.

(a) Cuando el aripiprazol y un polímero biocompatible se disuelven en un disolvente orgánico, la solución resultante se mezcla con agua en presencia o ausencia de un emulsionante para formar una emulsión en condiciones que evitan la evaporación del solvente orgánico, y después se elimina el solvente orgánico de la emulsión, por lo menos parcialmente, en condiciones que permiten la precipitación del aripiprazol en forma de partículas de forma esférica en la emulsión; sorprendentemente, se producen microesferas esféricas que tienen una estructura de núcleo/cáscara en la que un polímero biocompatible recubre toda o la mayor parte de la superficie de la partícula de aripiprazol.

(b) Las microesferas con una estructura de núcleo/cáscara obtenidas de esta manera tienen un alto contenido de aripiprazol.

(c) Las microesferas con una estructura de núcleo/cáscara y un alto contenido en aripiprazol tienen unas propiedades de liberación prolongadas excelentes.

Como resultado de más Investigación basada en estos descubrimientos, se logró la presente invención. La presente invención proporciona microesferas que tienen una estructura de núcleo/cáscara y un alto contenido de aripiprazol, un procedimiento para producir las mismas, una formulación de una suspensión acuosa inyectable que contiene las microesferas, etc. tal y como se muestra en los siguientes ítems 1 a 2.

ítem 1. Microesferas con una estructura de núcleo/cáscara y una forma esférica,

(a) comprendiendo el núcleo aripiprazol en estado sólido; y

(b) recubriendo la cáscara toda o la mayor parte de la superficie del núcleo, y comprendiendo la cáscara un polímero blodegradable, estando el contenido de aripiprazol comprendido entre 55 y 95% en masa de la masa total de la mlcroesfera.

ítem 2. Microesferas según el ítem 1, que tienen un tamaño de partícula medio de 2 a 15 pm.

ítem 3. Microesferas según los ítem 1 o 2, en las que la cáscara tiene un espesor medio de ,5 a 2 pm.

ítem 4. Microesferas según cualquiera de los ítems 1 a 3, en las que el polímero biodegradable es por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo formado por ácidos poliláctieos y copolímeros ácido láctico-ácido glicólico.

ítem 5. Microesfera según el ítem 4, en las que los ácidos polilácticos o los copolímeros ácido láctico-ácido glicólico tienen un peso molecular de 5 a 2.

ítem 6. Formulación de una suspensión acuosa inyectable que comprende las microesferas según cualquiera de los ítems 1 a 5, un vehículo para la misma, y agua para inyección.

ítem 7. Formulación de una suspensión acuosa inyectable según el ítem 6, en la que el vehículo comprende:

(1) uno o más agentes suspensores,

(2) uno o más agentes ¡sotónicos, y

(3) opcionalmente uno o más agentes de ajuste del pH.

ítem 8. Procedimiento para producir microesferas con una estructura de núcleo/cáscara y una forma esférica,

(a) el núcleo comprendiendo aripiprazol en estado sólido; y

(b) la cáscara recubriendo toda o la mayor parte de la superficie del núcleo, y la cáscara comprendiendo un polímero biodegradable,

que comprende:

(i) preparar una solución que contiene aripiprazol, un polímero degradable, y un solvente orgánico;

(¡i) mezclar la solución obtenida en la etapa (i) con agua para obtener una emulsión aceite/agua, en condiciones que evitan la evaporación del solvente orgánico; y

(¡ü) eliminar el solvente orgánico de la emulsión aceite/agua, por lo menos parcialmente, en condiciones eficaces para permitir la precipitación de partículas esféricas de aripiprazol.

ítem 9. Procedimiento según el ítem 8, en el que el solvente orgánico utilizado en la etapa (i) es un solvente orgánico inmiscible en agua.

ítem 1. Procedimiento según el ítem 8 o 9, en el que el agua utilizada en la etapa (¡i) contiene un emulsionante.

ítem 11. Procedimiento según cualquiera de los ítems 9 a 1, en el que la etapa (¡i) comprende las subetapas de (a) dispersar la solución obtenida en la etapa (i) en agua en presencia o ausencia de un emulsionante para formar una emulsión aceite/agua y (b) dispersar la emulsión aceite/agua obtenida en la subetapa (a) en agua en presencia o ausencia de un emulsionante para formar una emulsión aceite/agua.

ítem 12. Procedimiento según cualquiera de los ítems 8 a 11, en el que en la etapa (ii) la emulsión aceite/agua se produce en condiciones de baja temperatura... [Seguir leyendo]

1. Microesferas con una estructura de núcleo/cáscara y una forma esférica,

(a) comprendiendo el núcleo aripiprazol en estado sólido; y

(b) recubriendo la cáscara toda o la mayor parte de la superficie del núcleo, y comprendiendo la cáscara un polímero blodegradable, estando el contenido de aripiprazol comprendido entre 55 y 95% en masa de la masa total de la microesfera.

2. Microesferas según la reivindicación 1, que tienen un tamaño de partícula medio de 2 a 15 pm.

3. Microesferas según la reivindicación 1 o 2, en las que la cáscara tiene un grosor medio de ,5 a 2 pm.

4. Microesferas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que el polímero biodegradable es por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo formado por ácidos pollláctlcos y copolímeros de ácido láctico- ácido glicólico.

5. Microesferas según la reivindicación 4, en las que los ácidos polilácticos o los copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico tienen un peso molecular comprendido entre 5 y 2.

6. Procedimiento para producir microesferas con una estructura de núcleo/cáscara y una forma esférica,

(a) comprendiendo el núcleo aripiprazol en estado sólido; y

(b) recubriendo la cáscara toda o la mayor parte de la superficie del núcleo, y comprendiendo la cáscara un polímero biodegradable,

comprendiendo dicho procedimiento:

i) preparar una solución que contiene aripiprazol, un polímero biodegradable, y un solvente orgánico;

ii) mezclar la solución obtenida en la etapa (i) con agua para obtener una emulsión Aceite/Agua, en condiciones eficaces para inhibir la evaporación del solvente orgánico; y

(iii) eliminar el solvente orgánico de por lo menos parcialmente la emulsión Aceite/Agua, en condiciones eficaces para permitir que el aripiprazol se precipite en forma de partículas esféricas.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el solvente orgánico utilizado en la etapa (i) es un solvente orgánico inmiscible en agua.

8. Procedimiento según la reivindicación 6 o 7, en el que el agua utilizada en la etapa (ii) contiene un emulsionante.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que la etapa (ii) comprende las subetapas que consisten en (a) dispersar la solución obtenida en la etapa (i) en agua en presencia o ausencia de un emulsionante para formar una emulsión Aceite/Agua y en (b) dispersar la emulsión Aceite/Agua obtenida en la subetapa (a) en agua en presencia o ausencia de un emulsionante para formar una emulsión Aceite/Agua.

1. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que en la etapa (ii), la emulsión Aceite/Agua se produce en condiciones de baja temperatura eficaces para inhibir la evaporación del solvente orgánico, y en la etapa (iii), la emulsión a baja temperatura obtenida en la etapa (ii) se agita en un sistema abierto a temperatura ambiente para permitir que el solvente orgánico se volatilice.

11. Microesferas según la reivindicación 1, con una estructura de núcleo/cáscara y una forma esférica,

(a) comprendiendo el núcleo aripiprazol en estado sólido; y

(b) recubriendo la cáscara toda o la mayor parte de la superficie del núcleo, y comprendiendo la cáscara un polímero biodegradable, obtenibles mediante el procedimiento definido según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 1.

12. Formulación de una suspensión acuosa inyectable, que comprende las microesferas según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 5 y 11, un vehículo de la misma, y agua para inyección.

13. Formulación de una suspensión acuosa inyectable según la reivindicación 12, en la que el vehículo comprende:

(1) uno o más agentes suspensores,

(2) uno o más agentes isotónicos, y

(3) opcionalmente, uno o más agentes de ajuste del pH.

14. Formulación de una suspensión acuosa inyectable según la reivindicación 12 o 13 para su uso en el tratamiento

de la esquizofrenia.