Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae.

El compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una infección producida por Paramyxoviridae,

en donde el compuesto de Fórmula I tiene la estructura:**Fórmula**

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo;

en la que:

cada R1 es H o halógeno;

cada R2, R3 o R5 es independientemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, halógeno, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) sustituido;

o dos cualesquiera R2, R3 o R5 en átomos de carbono adyacentes juntos son -O(CO)O- o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos forman un doble enlace;

R6 es ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(≥O)R11, -C(≥O)OR11, C(≥O)NR11R12, -C(≥O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, halógeno, alquilo (C1-C8), carbocicloalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido o un arilalquilo (C1-C8);

cada n es independientemente 0, 1, o 2;

cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbocicloalquilo (C4-C8), -C(≥O)R11, -C(≥O)OR11, C(≥O)NR11R12, -C(≥O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11) o -SO2NR11R12;

R7 es H, -C(≥O)R11, -C(≥O)OR11, C(≥O)NR11R12, -C(≥O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, o**Fórmula**

cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR) o N-NR2;

W1 y W2, tomados juntos, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 junto con R3 o R4 es -Y3- y los otros W1 o W2 son de Fórmula Ia; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de la fórmula Ia:**Fórmula**

Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae Campo de la invención La invención se refiere generalmente a métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae, en particular a métodos y nucleósidos para tratar infecciones provocadas por el virus sincitial respiratorio e infecciones producidas por el virus parainfluenza.

Antecedentes de la invención Los paramixovirus de la familia Paramyxoviridae son virus de ARN, monocatenario y de sentido negativo que son responsables de muchas enfermedades humanas y animales prevalentes. Estos virus comprenden al menos dos subfamilias principales, Paramyxovirinae y Pneumovirinae. La subfamilia de Paramyxovirina incluye los virus de para influenza humana (HPIV) , el virus del sarampión y el virus de las paperas. Aunque se dispone de vacunas para prevenir las infecciones de sarampión y de paperas, estas infecciones produjeron 745 00 muertes en 2001, por lo que sería deseable tratamientos adicionales para las poblaciones susceptibles. El HPIV es la segunda causa más frecuente de infección de las vías respiratorias inferiores en niños pequeños y en conjunto causa aproximadamente el 75 % de los casos de crup (http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respirator y /hpivfeat.htm) . Los HPIV pueden producir infecciones repetidas durante la vida, incluyendo enfermedades de las vías respiratorias superiores e incluso enfermedad grave de las vías respiratorias inferiores (por ejemplo, neumonía, bronquitis, y bronquiolitis) , siendo esta última especialmente importante en ancianos y entre pacientes con compromiso del sistema inmunológico (Sable, Infect. Dis. Clin. North Am. 1995, 9, 987-1003) . Actualmente no se dispone de vacunas para prevenir las infecciones por el HPIV. Por tanto, existe la necesidad de terapéuticas anti-Paramyxovirina.

La subfamilia Pneumovirinae incluye el virus sincitial respiratorio (HRSV) . En su segundo cumpleaños, casi todos los niños habrán sufrido ya una infección por HRSV. El HRSV es la causa principal de infecciones de las vías respiratorias inferiores en la lactancia y la infancia, y del 0, 5 % al 2 % de los infectados requieren hospitalización. Los ancianos y adultos con cardiopatía crónica, enfermedad pulmonar o con inmunodepresión también tendrán un riesgo alto de desarrollar enfermedad grave por el HRSV (http://www.cdc.gov/rsv/index.html) . En la actualidad no se dispone de vacunas para prevenir la infección por el HRSV. El anticuerpo monoclonal palivizumab está disponible para lactantes en alto riesgo, por ejemplo, lactantes prematuros o con cardiopatía o enfermedad pulmonar, pero los costes del uso general suelen ser prohibitivos. También se ha utilizado ribavirina para tratar las infecciones por el HRSV pero tiene una eficacia limitada. Por lo tanto, existe la necesidad de terapéuticas anti-neumovirinae y terapéuticas anti-Paramyxoviridae en general.

Los ribósidos de las bases nucleotídicas pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina, imidazo[1, 5-f][1, 2, 4]triazina, imidazo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina, y [1, 2, 4]triazolo[4, 3-f][1, 2, 4]triazina se han divulgado en Carbohydrate Research 2001, 331 (1) , 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996) , 15 (1-3) , 793-807; Tetrahedron Letters (1994) , 35 (30) , 5339-42; Heterocycles (1992) , 34 (3) , 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2, 229-38; documento WO 2000056734; Organic Letters (2001) , 3 (6) , 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 20, 2929-2936; y J. Med. Chem. 1986, 29 (11) , 2231-5. Los ribósidos de las bases nucleotídicas pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina con actividad antiviral, anti-VHC, y anti-RdRp se han divulgado en Babu (documentos WO2008/089105 y WO2008/141079) y Francom (documento WO2010/002877) .

Butler, et al., documento WO2009132135, divulgan ribósidos 1' sustituidos y profármacos que comprenden bases nucleotídicas pirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazina que tienen actividad anti-VHC y anti-RdRp. Sin embargo, no se han divulgado métodos de tratamiento de infecciones por Paramyxoviridae con estos compuestos.

Resumen de la invención Se proporcionan métodos y compuestos para el tratamiento de infecciones causadas por la familia de virus Paramyxoviridae.

Se proporciona un método para tratar una infección por Paramyxoviridae en un mamífero que lo necesite que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula Formula I:

Fórmula I

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

cada R1 es H o halógeno;

5 aaa

cada R, Ro Res independientemente H, OR, N (R) 2, N3, CN, NO2, S (O) nR, halógeno, alquilo (C1-C8) , 10 carbocicloalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8)

o alquinilo (C2-C8) sustituido;

35

o dos Rcualesquiera, Ro Rsobre los átomos de carbono adyacentes juntos son -O (CO) O-o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos forman un doble enlace;

6aa a 11 11 1112 11 11

Res OR, N (R) 2, N3, CN, NO2, S (O) nR, -C (=O) R, -C (=O) OR, C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R,

11111112

-S (O) 21-, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NRR, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbocicloalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, o un arilalquilo (C1-C8) ; cada n es independientemente 0, 1, o 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , arilalquilo (C1-C8) ,

carbocicloalquilo (C4-C8) , -C (=O) R, -C (=O) OR, -C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) ,

-S (O) 2 (OR) , o -SO2NRR;

11 111112 11 11 11 1111

Res H, -C (=O) R, -C (=O) OR, C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NR11R12 , o cada Y o Y1 es, independientemente, O S, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) , o N-NR2;

23y312 34312

WyW, enconjunto, son-Y (C (R) 2) 3Y-;ounodeWoWjuntoconRoRes-Y-ylosotrosWoWsonde Fórmula Ia; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de la fórmula Ia:

Fórmula Ia

en la que:

cada Y2 es independientemente, un enlace, O CR2, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) , N-NR2, S, S-S, S (O) , o S (O) 2; cada Y3 es independientemente O, S, o NR; M2 es 0, 1 o2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula:

en la que: cada M1a, M1c, y M1d es independientemente 0 o 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11º 12; cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C (=Y1) R, -C (=Y1) OR, -C (=Y1) N (R) 2, -N (R) 2, -+N (R) 3, -SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -OC (=Y1) R, -OC (=Y1) OR, -OC (=Y1) (N (R) 2) , -SC (=Y1) R,

-SC (=Y) OR, -SC (=Y) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y) R, -N (R) C (=Y) OR, -N (R) C (=Y) N (R) 2, -SO2NR2, -CN, N3, -NO2, -OR, o W3; o, cuando se toman en conjunto, dos Ry en el mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo (C6-C20) , arilo (C6-C20) sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo (C2-C20) sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

3454 1y15y55 5

WesWoW;WeR, -C (Y) R, -C (Y) W, -SO2R, o-SO2W;yWesuncarbocicloounheterocicloenelqueWestá independientemente sustituido con de 0 a 3 grupos Ry;

111211111111121111

cada Res halógeno, NRR, N (R) OR, NRNRR, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH (=NR) , -CH=NNHR,

-CH=N (OR) , -CH (OR) 2, C (=O) NRR, -C (=S) NRR, -C (=O) OR, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbocicloalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,

11

-C (=O) alquilo (C1-C8) , -S (O) nalquilo (C1-C8) , arilalquilo (C1-C8) , ORo SR;

10 11121111111112

cada Ro Res independientemente H, halógeno, NRR, N (R) OR, NRNRR, N3, NO, NO2, CHO, CN,

1111 11111112 1112 111111

-CH (=NR) , -CH=NHNR, -CH=N (OR) , -CH (OR) 2, C (=O) NRR, -C (=S) NRR, -C (=O) OR, R, ORo SR11 ;

12

cada Ro Res independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbocicloalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=O) alquilo (C1-C8) , -S (O) nalquilo 11 12

(C1-C8) o arilalquilo (C1-C8) ; o Ry Rjunto con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho... [Seguir leyendo]

1. El compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de una infección producida por Paramyxoviridae, en donde el compuesto de Fórmula I tiene la estructura:

Fórmula I

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo; 10 en la que:

cada R1 es H o halógeno;

5 aaa

cada R, Ro Res independientemente H, OR, N (R) 2, N3, CN, NO2, S (O) nR, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) 15 o alquinilo (C2-C8) sustituido;

o dos cualesquiera R2, R3 o R5 en átomos de carbono adyacentes juntos son -O (CO) O-o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos forman un doble enlace;

6aa a 11 11 1112 11 11

Res OR, N (R) 2, N3, CN, NO2, S (O) nR, -C (=O) R, -C (=O) OR, C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R,

11111112

-S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NRR, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbocicloalquilo (C4-C8) , alquilo

(C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido o un arilalquilo (C1-C8) ; cada n es independientemente 0, 1, o 2; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , arilalquilo (C1-C8) ,

carbocicloalquilo (C4-C8) , -C (=O) R, -C (=O) OR, C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) ,

-S (O) 2 (OR) o -SO2NRR;

11 111112 11 11 11 1111

Res H, -C (=O) R, -C (=O) OR, C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NR11R12 , o cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) o N-NR2;

3y312 34312

WyW, tomadosjuntos, son-Y (C (R) 2) 3Y-;ounodeWoWjuntoconRoRes-Y-ylosotrosWoWsonde Fórmula Ia; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de la fórmula Ia:

Fórmula Ia en la que:

cada Y2 es independientemente, un enlace, O, CR2, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) , N-NR2, S, S-S, S (O) o S (O) 2; cada Y3 es independientemente O, S o NR;

M2es0, 1º2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula:

en la que:

cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 o 1; 20 M12ces0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11º12; cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C (=Y1) R, -C (=Y1) OR, -C (=Y1) N (R) 2, -N (R) 2, -+N (R) 3, -SR,

-S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -OC (=Y) R, -OC (=Y) OR, -OC (=Y) (N (R) 2) , -SC (=Y) R, -SC (=Y) OR,

1111 3

SC (=Y) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y) R, -N (R) C (=Y) OR, -N (R) C (=Y) N (R) 2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, o W; o, cuando se toman en conjunto, dos Ry en el mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo (C6-C20) , arilo (C6-C20) sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo (C2-C20) sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

3454 1y15y 55 5

Wes Wo W; Wes R, -C (Y) R, -C (Y) W, -SO2Ro -SO2W; y Wes un carbociclo o un heterociclo en el que W30 está independientemente sustituido con de 0 a 3 grupos Ry;

11121111111112 1111

cada Res halógeno, NRR, N (R) OR, NRNRR, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH (=NR) , -CH=NNHR,

-CH=N (OR) , -CH (OR) 2, C (=O) NRR, -C (=S) NRR, -C (=O) OR, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbocicloalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,

11

-C (=O) alquilo (C1-C8) , -S (O) nalquilo (C1-C8) , arilalquilo (C1-C8) , ORo SR;

10 11121111111112

cada Ro Res independientemente H, halógeno, NRR, N (R) OR, NRNRR, N3, NO, NO2, CHO, CN,

1111 11111112 1112 111111

-CH (=NR) -CH=NHNR, -CH=N (OR) , -CH (OR) 2, C (=O) NRR, -C (=S) NRR, -C (=O) OR, R, ORo SR11 ; y

12

cada Ro Res independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbocicloalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=O) alquilo (C1-C8) , -S (O) nalquilo 11 12

(C1-C8) o arilalquilo (C1-C8) ; o Ry Rjunto con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con O-, -S-o -NRa-; y en el que cada alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) ,

235611 12

alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R, R, R, R, Ro Restá, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 o ORa; y en el que uno o más de los átomos de carbono 45 no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) puede estar opcionalmente sustituido con-O-, -S-o -NRa-.

2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula I se representa mediante la Fórmula II:

Fórmula II

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo; en la que:

cada R1 es H o halógeno; cada R2 es ORa o halógeno;

aaa

cada Ro Res independientemente H, OR, N (R) 2, N3, CN, NO2, S (O) nR, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) sustituido;

o dos cualesquiera R2, R3 o R5 en los átomos de carbono adyacentes si se toman juntos son -O (CO) O-o cuando se toman junto con los átomos de carbono del anillo al que están unidos forman un doble enlace; y

6aa a11111112111111

Res OR, N (R) 2, N3, CN, S (O) nR, -C (=O) R, -C (=O) OR, C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R,

-S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NRR, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbocicloalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) sustituido. 20

3. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el compuesto de Fórmula I o II se representa mediante la Fórmula III:

Fórmula III

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo; en la que:

cadaR2esORaoF; cada R3 es ORa; y

6aa a 11 111112 11 11 11

Res OR, N (R) 2, N3, CN, S (O) nR, -C (=O) R, -C (=O) OR, C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R,

-S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NRR, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbocicloalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) sustituido.

4. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R6 es CN, metilo,

etenilo o etinilo.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R2 es ORa.

6. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es OH,

11

-OC (=O) Ro -OC (=O) OR.

1112

7. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Res NRRo OR. 10

8. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R8 es NH2.

9. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R8 es OH. 15 10. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R9 es H.

11. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R9 es NH2.

12. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R7 es H. 20

13. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto de Fórmula I-III se selecciona del grupo que consiste en:

y

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que además comprende un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 que comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente terapéutico o composición del mismo seleccionados del grupo que consiste en un corticosteroide, un modulador de la transducción de la señal antiinflamatoria, un broncodilatador agonista del adrenorreceptor β2, un anticolinérgico, un agente mucolítico, solución salina hipertónica y otros fármacos para tratar infecciones producidas por virus Paramyxoviridae; o mezclas de los mismos.

16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el al menos otro agente terapéutico es ribavirina, palivizumab, motavizumab, RSV-IGIV (RespiGam®) , MEDI-557, A-60444, MDT-637 o BMS-433771 o mezclas de los mismos.

17. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que al menos un 20 agente terapéutico o mezclas de los mismos se administra mediante inhalación.

18. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que al menos un agente terapéutico o mezclas de los mismos se administra mediante nebulización.

19. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que la infección por Paramyxoviridae está causada por un virus Paramyxovirina.

20. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que la infección por

Paramyxoviridae está causada por un virus Respirovirus. 30

21. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que la infección por Paramyxoviridae está causada por un virus parainfluenza humano de tipos 1 a 3.

22. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que la infección por 35 Paramyxoviridae está causada por un virus Pneumovirinae.

23. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 o 22, en el que la infección por Paramyxoviridae está causada por un virus sincitial respiratorio humano.

24. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en el que se inhibe la polimerasa de Paramyxoviridae.

25. Un compuesto de Fórmula I que es o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

26. Un compuesto de Fórmula I representado por la Fórmula IV:

Fórmula IV

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo; 5 en la que:

cada R1 es H o halógeno;

aaa

cada Ro Res independientemente H, OR, N (R) 2, N3, CN, NO2, S (O) nR, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbociclilalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) 10 o alquinilo (C2-C8) sustituido;

6aa a 11 111112 11 11 11

Res OR, N (R) 2, N3, CN, S (O) nR, -C (=O) R, -C (=O) OR, C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R,

- S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NRR, halógeno, alquilo (C1-C8) , carbocicloalquilo (C4-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) sustituido; cada n es independientemente 0, 1, o 2;

cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , arilalquilo (C1-C8) ,

carbocicloalquilo (C4-C8) , -C (=O) R, -C (=O) OR, C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) ,

-S (O) 2 (OR) o -SO2NRR;

11 111112 11 11 11 1111

Res H, -C (=O) R, -C (=O) OR, C (=O) NRR, -C (=O) SR, -S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -SO2NR11R12 , o 20

cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) o N-NR2;

3y312 34312

WyW, enconjunto, son-Y (C (R) 2) 3Y-;ounodeWoWjuntoconRoRes-Y-ylosotrosWoWsonde 25 Fórmula Ia; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de la fórmula Ia:

Fórmula Ia en la que: cada Y2 es independientemente, un enlace, O, CR2, NR, +N (O) (R) , N (OR) , +N (O) (OR) , N-NR2, S, S-S, S (O) o S (O) 2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es O, 1 o 2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula:

en la que:

cada M1a, M1c y M1d es independientemente 0 o 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11º 12;

y 111+

cada Res independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C (=Y) R, -C (=Y) OR, -C (=Y) N (R) 2, -N (R) 2, -N (R) 3, -SR,

-S (O) R, -S (O) 2R, -S (O) (OR) , -S (O) 2 (OR) , -OC (=Y) R, -OC (=Y) OR, -OC (=Y) (N (R) 2) , -SC (=Y) R, -SC (=Y) OR,

SC (=Y) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y) R, -N (R) C (=Y) OR, -N (R) C (=Y) N (R) 2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR o W; o, cuando se toman en conjunto, dos Ry en el mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo (C6-C20) , arilo (C6-C20) sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo (C2-C20) sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido;

3454 1y15y 55

Wes Wo W; Wes R, -C (Y) R, -C (Y) W, -SO2Ro -SO2W, y Wes un carbociclo o un heterociclo en donde W5 está independientemente sustituido con de 0 a 3 grupos Ry;

111211111111121111

cada Res halógeno, NRR, N (R) OR, NRNRR, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH (=NR) , -CH=NNHR,

-CH=N (OR) , -CH (OR) 2, C (=O) NRR, -C (=S) NRR, -C (=O) OR, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbocicloalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,

11

-C (=O) alquilo (C1-C8) , -S (O) nalquilo (C1-C8) , arilalquilo (C1-C8) , ORo SR;

1112 1111 111112

cada Res independientemente H, halógeno, NRR, N (R) OR, NRNRR, N3, NO, NO2, CHO, CN,

1111 11111112 1112 111111

-CH (=NR) , -CH=NHNR, -CH=N (OR) , -CH (OR) 2, C (=O) NRR, -C (=S) NRR, -C (=O) OR, R, ORo SR11 ;

12

cada Ro Res independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , carbocicloalquilo (C4-C8) , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C (=O) alquilo (C1-C8) , -S (O) nalquilo 11 12

(C1-C8) o arilalquilo (C1-C8) ; o Ry Rtomados junto con un nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en el que uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con O-, -S-o -NRa-; y en el que cada alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) ,

35611 12

alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R, R, R, Ro Restán, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 o ORa; y en el que uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada dicho alquilo (C1-C8) puede estar opcionalmente sustituido con-O-, -S-o -NRa-.

157 3a

27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que cada R, R, y Res H y Res OR.

28. El compuesto de las reivindicaciones 26 o 27, en el que R6 es CN, metilo, etenilo o etinilo.

29. El compuesto de una cualquiera de las reivindicacione.

26. 28, en el que R8 es NH2 y R9 es H.

30. El compuesto de la reivindicación 26 que es

5º o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo. 10

31. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicacione.

2. 30 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

32. La composición de la reivindicación 31 que comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz

de al menos otro agente terapéutico o composición del mismo seleccionados del grupo que consiste en un corticosteroide, un modulador de la transducción de la señal antiinflamatoria, un broncodilatador agonista del adrenorreceptor β2, un anticolinérgico, un agente mucolítico, solución salina hipertónica y otros fármacos para tratar infecciones producidas por virus Paramyxoviridae; o mezclas de los mismos.

33. La composición de la reivindicación 32, en donde el al menos otro agente terapéutico es ribavirina, palivizumab, motavizumab, RSV-IGIV (RespiGam®) , MEDI-557, A-60444, MDT-637 o BMS-433771 o mezclas de los mismos.